2019年11月7日-8日，第七屆中國核酸國際論壇（CNAF）在廣州翡翠希爾頓酒店順利召開！本屆核酸論壇邀請了近二十位國際知名科學家，圍繞“非編碼RNA研究國際前沿”、“CRISPR基因編輯技術”、“全球核酸藥最新發展”和“RNA尖端技術與應用”四大議題做主旨或專題學術報告，報告內容涵蓋了RNAi治療的仿生化學、從發現到臨床的miRNA療法、RNA指導的基因組調控、非編碼RNA、RNA結合蛋白和RNA修飾介導的基因調控、神經回路形成的分子邏輯、lncRNA在哺乳動物細胞中的功能和作用模式、tRNA衍生的小RNAs在基因調控中的作用、哺乳動物細胞核中RNAi應用、尋找癌癥中的lncRNAs、CRISPR-Cas監測復合體的結構生物學、靶向胞內遞送siRNA、基因補償和轉錄適應、破譯“m6A編碼”、基因調控元件的功能表征和靶向治療等等，均為全球最新的核酸科研與技術進展，干貨很多，這一期的微信文章讓小編一一為您介紹！

 

 

霍華德•休斯醫學研究所研究員

馬薩諸塞大學醫學院RNA治療研究所主任

2006年諾貝爾生理學或醫學獎

主旨報告: RNA Guided Genome Surveillance

 

 

作為本屆CNAF大會的開場主旨報告嘉賓，2006年諾貝爾生理學或醫學獎得主、美國國家科學院院士Craig C. MELLO教授帶來了題為“RNA Guided Genome Surveillance”的精彩報告。報告指出，生命體識別和響應病原性核酸的能力需要復雜的機制來避免識別和沉默自身基因或自身免疫沉默。其中保守的Piwi途徑掃描并沉默外源基因，而CSR-1途徑識別并保護自身基因免受Piwi介導的自身免疫沉默，其次，報告闡述了CSR-1如何與保守的Piwi途徑以及線蟲特異的AGO（WAGO）途徑相互作用，以實現生殖系基因表達的全轉錄組監測。最后，Dr. MELLO表示其實驗室將會繼續探索小RNA的神奇世界，希望其研究成果能為跨代表觀遺傳學遺傳機制和基因表達調控提供新的思路。

 

美國德州大學西南醫學中心教授

Title: Understanding and applying RNAi in mammalian cell nuclei

 

 

美國德州大學西南醫學中心David Corey教授帶來的報告是關于RNAi在哺乳動物細胞核中的應用。報告開場就向大家簡單介紹了人類細胞的細胞核中發現的miRNAs和RNAi蛋白（如argonaute），以及如何應用到合成核酸的開發中，以調節與疾病相關的基因的表達。接著，以弗里德希共濟失調（FRDA）遺傳性疾病為例，展示了將anti-GAA雙鏈體RNAs或單鏈鎖核酸（LNAs）引入患者來源的細胞，可使FXN表達水平增加至類似于野生型細胞的水平，該報告為我們展示了合成核酸可作為一種恢復治愈性FXN水平從而減輕疾病的新策略。

 

美國Alnylam制藥公司高級副總裁

Title: Biomimetic Chemistry of RNAi Therapeutics

 

 

接下來，來自美國Alnylam制藥公司高級副總裁Muthiah Manoharan為大家帶來了“RNAi治療的仿生化學”的主題報告。主要圍繞RNAi治療的最新進展、遞送方式、肝外遞送等展開討論，并介紹了GalNAc平臺的進展，以及如何解決脫靶效應。報告還介紹了Inclisiran治療LDL-C導致的動脈粥樣硬化證（ASCVD）、Givosisrna治療siRNA藥物在急性肝卟啉癥（AHP）等方面的最新進展。除了2018年獲得美國FDA批準上市的Onpattro，Alnylam公司旗下已經有5個siRNA藥物已經處于臨床三期。最后，Dr.Manoharan提出了新型siRNA化學在RNAi治療中的重要作用，對于RNAi藥物的開發具有啟示性意義。

 

德國雷根斯堡大學教授

Title:Gene regulation mediated by non-coding RNAs, RNA binding proteins and RNA modifications

 

 

論壇第一天上午最后一個報告來自德國雷根斯堡大學的Gunter Meister教授，Dr. Meister為大家帶來的是關于非編碼RNA、RNA結合蛋白和RNA修飾介導的基因調控的主題報告。描述了RBP如何在共轉錄或轉錄后水平上調控miRNA的表達，并且介紹了RNA修飾途徑及其與人細胞中其他細胞RNA調控網絡的交互作用。此外，還介紹RBP功能方面的最新進展，包括RNA堿基修飾的readers和writers。最后，Dr. Meister在報告中還向與會者介紹了用于研究RNA修飾的強大而可靠的工具。

 

美國科學院院士

美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心教授

特邀報告: Structural Biology of CRISPR-Cas Surveillance Complexes

 

 

作為本屆CNAF特邀報告嘉賓，美國科學院院士、美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心教授Dinshaw J. Patel為大家帶來了關于CRISPR-Cas監測復合體結構生物學的精彩報告。關于多亞基CRISPR-Cas復合物的研究報告中，Dr. Patel院士主要集中在I-A Csy和III-A Csm系統上。指出了在III-A型Csm系統中目標RNA結合和裂解的機制，以及HEPN口袋中目標RNA激活的ssDNA裂解以及Palm口袋中ATP形成環狀寡聚腺苷酸（cOA）的機制。此外，Dr. Patel還重點介紹一種timer機制，通過該機制，CARF結構域內連續的cOA結合切口可以調節相鄰HEPN域的反式Csm6 RNase活性。報告最后，Dr. Patel還介紹了anti-CRISPR蛋白在抑制單亞基和多亞基CRISPR-Cas宿主防御途徑中的作用。Dr.Patel此次關于CRISPR-Cas監測復合體結構生物學的內容給在場的研究工作者帶來了重要指導意義。

 

德國馬克斯-普朗克研究所心肺研究中心教授

Title: Biological Robustness: genetic compensation and transcriptional adaptation

 

 

緊接著，這位酷似好萊塢巨星“布魯斯·威利斯”的來自德國馬克斯-普朗克研究所心肺研究中心Didier Stainier教授帶來了基因補償和轉錄適應的報告。Dr. Stainier在報告中為大家介紹了轉錄適應的普遍性及其潛在的分子機制。通過分析秀麗隱桿線蟲、斑馬魚和小鼠中幾種轉錄適應模型，指出未能轉錄突變基因的等位基因不表現出轉錄適應性，并且這些等位基因比表現突變mRNA衰減的等位基因產生更嚴重的表型，并且突變的mRNA衰減揭示了與突變基因mRNA序列相似的大量基因的上調，表明了序列依賴性機制。此外，還報道了秀麗隱桿線蟲模型中已知參與小RNA成熟并轉運到細胞核中的因子（包括Argonaute蛋白和DICER）。這對于理解致病突變具有啟示性意義，并且將有助于設計出具有最小轉錄適應衍生補償的突變等位基因。

 

以色列魏茨曼科學研究所教授

Title: Deciphering the ‘m6A code’ via quantitative, antibody independent mapping

 

 

以色列魏茨曼科學研究所Schraga Schwartz教授的主題報告關注的重點是如何通過m6A的化學計量來破譯“m6A編碼”。首先提出目前存在的一個局限性就是無法量化m6A的化學計量，并且缺乏抗體非依賴性方法來定量分析m6A。隨后介紹了其實驗室開發的可對m6A進行系統定量分析的MAZTER-seq技術。描述了MAZTER-seq可以驗證和從頭發現m6A位點，校準基于抗體方法的性能，并定量跟蹤酵母配子發生和哺乳動物分化中的m6A動力學。指出m6A化學計量是通過簡單且可預測的代碼進行順式“硬編碼”的，占甲基化水平變異的33％-46％，可以準確預測整個進化過程中m6A的丟失和獲取事件。最后，還介紹了MAZTER-seq可以定量研究m6A在亞細胞部分、不同細胞類型和疾病狀態中的調控。

 

美國華盛頓大學教授

Title: Targeted intracellular delivery of siRNA

 

 

來自美國華盛頓大學的Xiaohu Gao教授帶來的是關于siRNA胞內遞送的專題報告。報告開場就指出了DNA、RNA、蛋白質和多肽等生物大分子藥物雖然在靶向結合特異性方面更勝一籌，且更易于設計，但是這些大的高水溶性的分子無法進入細胞內空間，而絕大多數生物活動都發生在細胞內空間。接著，Dr. Gao與參會者分享了生物制劑靶向胞內給藥方面取得的最新進展，這對于擴大診斷和治療的目標空間具有重大的意義。

 

以色列魏茨曼科學研究所教授

Title: Functions and modes of action of long noncoding RNAs in mammalian cells

 

 

論壇第一天最后一個報告嘉賓是來自以色列魏茨曼科學研究所的Igor Ulitsky教授，Dr. Ulitsky圍繞lncRNA在哺乳動物細胞中的功能和作用模式作了精彩的報告。提出了許多目前亟待解答的問題：哪些lncRNA具有功能？lncRNA序列中的功能信息如何編碼？這些功能信息是相對成熟的RNA還是新生的RNA？并分享了其實驗室通過實驗方法關注早期細胞命運決定中的lncRNA功能，以及利用計算方法解答lncRNA進化的問題，引起了在場聽眾的極大興趣。

 

 

2013年諾貝爾生理學或醫學獎

美國斯坦福大學醫學院教授

霍華德·休斯醫學研究所研究員

主旨報告: The Molecular Logic of Neural Circuit Formation

 

 

論壇第二天上午首位主旨報告嘉賓是2013年諾貝爾生理學或醫學獎得主、美國斯坦福大學醫學院、霍華德·休斯醫學研究所教授Thomas C. Südhof，Dr. Südhof給大家帶來了關于神經回路形成的分子邏輯的精彩報告。報告中，Dr. Südhof介紹了神經回路通過突出傳遞信息，突出是大腦中信息計算的基礎單元，具有驚人的速度、準確性和彈性。其研究成果建立了突觸連接的分子機制，使其對特定的一對神經元具有特異性，并賦予特定的突觸特性。報告還介紹了Adhesion GPCR作為人類基因組中第二大GPCRs家族功能作用。此外，Dr. Südhof還概述了已確定的可以解釋這些過程的關鍵機制，并討論它們與神經精神疾病的相關性。此次報告內容，對于從事腦科學和神經表觀遺傳的聽眾而言具有重要的啟發意義。

 

德國賽諾菲研發聯盟管理高級總監

Title: MiRNA Therapeutics: From Discovery to the Bedside

 

 

來自德國賽諾菲研發聯盟管理高級總監Ekkehard Leberer博士重點關注在從發現到臨床的miRNA治療。報告指出，非編碼基因組中miRNA可以治療干擾的新靶點，分析了基于microRNA藥物開發的機遇和挑戰，并說明通過反義寡核苷酸（anti-miR-21）靶向microRNA-21來成功產生基于抗纖維化microRNA的治療方法。這種基于microRNA的藥物用于治療Alport綜合征纖維化腎臟疾病目前處于2期臨床試驗階段，報告中先天性疾病每5萬人中就有一位患者，故該藥物的開發研究具有重要的意義。

 

美國加州大學舊金山分校教授

Title: Functional characterization and therapeutic targeting of gene regulatory elements

 

 

美國加州大學舊金山分校的Nadav Ahituv教授則圍繞“基因調控元件的功能表征和靶向治療”主題展開討論，指出大規模平行的報告基因分析（MPRA）可同時并行測試成千上萬個基因調控元件的活性。通過設計MPRAs來學習調控語法或對疾病中引起基因調控元件的每一個可能的核苷酸變化進行飽和誘變，可解釋基因調控突變的表型后果，提出調節元件也可以用作治療靶標。接著，報告了在體內使用調控元件的CRISPRa來挽救Sim1雜合小鼠單倍型肥胖表型的案例，強調了調控元件作為治療靶點可用于治療許多基因劑量改變導致的疾病。

 

美國斯坦福大學醫學院教授

Title: The role of tRNA derived small RNAs in gene regulation–a potential target for a new cancer therapeutic

 

 

美國斯坦福大學醫學院Mark A. Kay教授在大會報告中分享了tRNA衍生的小RNAs在基因調控中的作用。Dr. Kay首先對tRNAs的功能以及tRNAs可以被裂解為各種tRNAs衍生的小RNA進行了簡要的介紹，并描述了特異性tsRNAs如何調節核糖體生物發生的作用和機制，以及為什么它們代表癌癥治療的潛在靶標，提供了有關方面的最新進展，以幫助我們識別存在于各種細胞類型中的各種tsRNAs的生物學靶標。

 

美國芝加哥大學副教授

Title: Humanized synthetic biology approaches to exploit RNA regulation

 

 

美國芝加哥大學Bryan C. Dickinson副教授帶來題為“人源化合成生物學方法以探索利用RNA調控”的主題報告。Dr. Dickinson介紹了其團隊開發的一種新的蛋白質工程策略CRISPR/Cas-inspired RNA targeting system (CIRTS)，可用于構建完全由人類蛋白質部分構建的可編程RNA調控系統，其體積大小也比當前的CRISPR-Cas系統更小，指出CIRTS代表了一種簡單且可推廣的方法，可將一系列效應蛋白遞送至目標轉錄本，包括核酸酶、降解機制、翻譯激活因子和堿基編輯器。CIRTS的小體積和來源于人類的特性為基礎研究提供了一種更少干擾的方法，并且在應用于表觀轉錄組療法時可以避免免疫問題。  

 

瑞士伯爾尼大學教授

Title: Driving in the Dark: Hunting for Long Noncoding RNAs in Cancer

 

 

瑞士伯爾尼大學的Rory Johnson教授帶來了“黑暗中駕駛:在癌癥中尋找長鏈非編碼RNA”的精彩報告。Dr. Johnson在報告中分享了其實驗室發現的成千上萬條未被表征的lncRNA，指出對于開發具有持久療效和低副作用的新療法帶來了新的希望。此外，Dr. Johnson還介紹了其實驗室通過生物信息學、CRISPR基因編輯等實驗方法研究途徑篩選lncRNA，以尋找具有促進癌癥活性的lncRNA。

 

新加坡南洋理工大學助理教授

Title: Targeting RNA sequences and structures with a PNA-based programmable platform

 

 

作為本屆CNAF最后一個報告嘉賓，新加坡南洋理工大學Gang Chen教授帶來的是關于新型化學修飾的dsRNA結合PNA（dbPNAs）的合成和生物物理特性的專題報告。Dr. Chen展示了dsRNA對ssRNA和dsDNAs的選擇性識別具有序列特異性。并且dbPNA和傳統的反義PNAs（asPNAs）可以組合使用，作為有用的dsRNA-ssRNA連接特異性分子膠，用于探測和靶向轉錄組中許多生物學和醫學上重要的RNA結構。報告的最后討論了PNAs平臺在靶向miRNA發夾前體、tau pre-mRNA剪接位點發夾結構和流感病毒RNA結構上的應用。

 

此外，本屆論壇還有來自GE醫療集團生命科學事業部、美國圣諾制藥和QIAGEN的三個專題技術報告。GE高級產品專家Shun Pan主要如何聚焦經濟有效地從工藝開發到臨床到商業規模的寡核苷酸治療藥物的生產合成策略，介紹了AKTA Oligo全系列平臺以及Primer Support 5G相比CPG在載量和綜合成本上的優勢；美國圣諾制藥首席科學家Alan Lu給大家帶來了其獨家知識產權的組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒（PNP）遞送技術在遞送siRNA治療肝癌的最新進展，包括STP705在靶向Kupffer細胞、LSEC和HSC等內容以及靶向TGF-β1的siRNA藥物與PD-L1聯合用藥進展；QIAGEN市場開發經理Jingkun Wang介紹了LNA技術如何增強QIAseq RNAseq解決方案。

 

回首上周末圓滿結束的2019第七屆中國核酸國際論壇（CNAF），我們有幸與諾貝爾獎得主、美國科學院院士以及全球核酸領域的頂尖科學家們面對面進行高水平的學術交流、思維碰撞和成果分享，又一次領略了核酸科學技術中的前沿發現和進展，現場感受到了當今引領核酸科學研發趨勢和產業化方向的大師風采，大開眼界的同時受益匪淺�，F場有多位嘉賓和參會者均向編者反映：這是我參加的最棒的一次學術論壇，組委會工作太出色了！展望未來，2020中國核酸國際論壇（CNAF）更加值得期待，相信在組委會、嘉賓和所有參會者協作支持下，將會是一場精彩絕倫的學術盛宴，明年CNAF我們不見不散�。�！

 

本屆CNAF論壇主席、主旨報告嘉賓、2006年諾貝爾生理學或醫學獎得主、美國國家科學院院士Craig C. MELLO教授致閉幕詞并給予本屆CNAF論壇高度評價。

 

核酸科學一直都是全球生命科學與醫學領域的核心研究方向，對推動全人類的精準醫學、基因科學、細胞生物學、核酸藥物和改善人類健康具有革命性的推動力和影響力，近年來核酸科學在諸多領域取得了眾多原創性和突破性進展，成為最受學術與產業界矚目的熱點領域之一。中國核酸國際論壇（CNAF）起源于自2013年的廣州核酸國際論壇，由享譽世界的諾貝爾獎得主科學家領銜，由托馬斯•切赫教授（1989年諾貝爾化學獎）和科學家克雷格•梅洛教授（2006年諾貝爾生理學或醫學獎）等四十多位頂尖科學家組成學術委員會，邀請嘉賓均是來自全球范圍內的頂級學術機構、科學團體或企業巨頭，通過高水平國際論壇推動中國核酸科學和生物產業整體發展，促進全球范圍內核酸科學學科發展，加快中國核酸產學研機構與國際頂尖學術及產業平臺對接，促進中國科學家同世界頂級科學家對話與交流。

 

 

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