生物體內(nèi)的多種生命進(jìn)程調(diào)節(jié)都是通過(guò)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。例如病毒的自組裝，細(xì)胞的生長(zhǎng)，分裂，分化等過(guò)程。而通常蛋白-蛋白相互作用的界面太大，從而使小分子藥物很難對(duì)其進(jìn)行靶向定位，達(dá)到高效特異性地阻斷這種相互作用，展現(xiàn)良好的治療效果。蛋白類藥物因?yàn)楹茈y順利通過(guò)細(xì)胞膜所以也達(dá)不到直接靶向細(xì)胞內(nèi)相互作用的效果，因此，研究者們開(kāi)始尋求一種能夠克服這兩種藥物缺點(diǎn)的既能夠進(jìn)入細(xì)胞膜又能特異性靶向蛋白-蛋白相互作用的新的藥物分子。
研究表明，具有α-螺旋結(jié)構(gòu)和富含正電荷的多肽可以穿過(guò)細(xì)胞膜。但是一旦從母體分離就不能保持其原有的二級(jí)結(jié)構(gòu)，構(gòu)象的不穩(wěn)定導(dǎo)致其與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用減弱，而普通的線性多肽不能穿過(guò)細(xì)胞膜且容易被水解。經(jīng)過(guò)不斷嘗試，Verdine等發(fā)展了一種新型結(jié)構(gòu)的多肽，這種多肽被稱為訂書肽，它是一種全碳支架的具有α-螺旋結(jié)構(gòu)的多肽，全碳支架穩(wěn)定α-螺旋結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)了多肽分子與蛋白質(zhì)的相互作用，并且訂書肽能夠穿過(guò)細(xì)胞膜，不容易被水解，相比于之前的小分子藥物和蛋白類藥物，具有更高的藥理活性。
訂書肽的合成與普通多肽合成的區(qū)別在于在固相合成肽鏈過(guò)程中引入兩個(gè)含有α-甲基，α-烯基的非天然氨基酸，然后兩個(gè)非天然氨基酸之間發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)環(huán)化構(gòu)成穩(wěn)定α-螺旋結(jié)構(gòu)構(gòu)象的全碳支架，進(jìn)而合成訂書肽。 上圖為兩種不同構(gòu)型的含有α-甲基，α-烯基的非天然氨基酸的一般結(jié)構(gòu)。這種類型的氨基酸合成方法一般為： 成功案例：
合成下列結(jié)構(gòu)訂書肽 HPLC分析：