前言

一個(gè)藥物幾天給藥一次，給藥多久結(jié)束，我想這應(yīng)該是常常被忽略的問(wèn)題。大多數(shù)的我們常會(huì)根據(jù)師兄師姐的經(jīng)驗(yàn)或者參考文獻(xiàn)，粗糙的確定這種藥物的給藥頻率或者周期，卻不知給藥時(shí)間需要科學(xué)的方法來(lái)確定，如受試物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、毒性反應(yīng)等！本期，我們就一起看看藥物的給藥時(shí)間究竟是設(shè)置3h，1天或是1個(gè)周？
 

首先，我們先看看藥物在體內(nèi)的過(guò)程（ADME）

如下圖所示，藥物的體內(nèi)過(guò)程是指藥物經(jīng)過(guò)各種給藥途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進(jìn)入直至排出機(jī)體的過(guò)程，包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)，即ADME四個(gè)基本過(guò)程。

圖1. 藥物的體內(nèi)過(guò)程圖

藥物動(dòng)力學(xué)是一門用數(shù)學(xué)分析手段來(lái)處理藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程的學(xué)科，可以定量地描述與概括機(jī)體中藥物動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，藥物在血漿的濃度隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化，即為時(shí)量曲線，如下圖所示：

圖2. 藥物的時(shí)量曲線

給藥頻率和周期一般都是建立在藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上來(lái)科學(xué)設(shè)置！下面就仔細(xì)看看！

一、受試藥的給藥頻率如何設(shè)置呢？

根據(jù)上述藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和時(shí)量曲線得知，藥物在體內(nèi)的濃度一直處于動(dòng)態(tài)變化的，因此為了維持藥物療效，通常采用多次給藥以保持有效血藥濃度。血藥濃度需要維持在治療窗之內(nèi)（即有效濃度和中毒濃度之間），而藥物半衰期是決定給藥次數(shù)和間隔的重要參數(shù)。

1. 何為治療窗？

最低有效濃度MEC＜藥物濃度＜最低中毒濃度MTC，在這兩個(gè)濃度之間限定一個(gè)合理治療區(qū)域，常稱為"治療窗"（或稱為治療范圍），它對(duì)評(píng)價(jià)一個(gè)新藥的安全性和有效性十分重要。如下圖為治療窗示意圖：

 圖3. 藥物的治療窗示意圖

（血管外給藥，C_max：達(dá)峰濃度  t_max：達(dá)峰時(shí)間）

2. 藥物半衰期（t_1/2）

藥物半衰期是指血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間，即藥物消除一半所用的時(shí)間。在某種特定劑量范圍中大部分藥物消除速度為一級(jí)，所以能夠利用K(消除速率常數(shù)--單位時(shí)間化合物消除量與總量的比，是藥代動(dòng)力學(xué)中的常用參數(shù))來(lái)計(jì)算t_1/2，也就是t_1/2=0.693/K。

那如何根據(jù)治療窗和半衰期來(lái)確定給藥頻率呢？

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，大多數(shù)藥物給藥間隔時(shí)間一般是藥物半衰期。藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥的過(guò)程中，血藥濃度會(huì)逐漸增高，經(jīng)4～5個(gè)半衰期可達(dá)穩(wěn)定而有效的血藥濃度，此時(shí)藥物吸收速度與消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定在一定水平，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（C_SS )，也稱坪值。因此，給藥間隔以半衰期來(lái)設(shè)置，是比較科學(xué)的。如下圖所示：

圖4. 多次間歇給藥的時(shí)量曲線[1]

以常見的抗腫瘤藥物順鉑為例，臨床上口服無(wú)效，靜脈注射后開始在肝、腎、大小腸及皮膚中分布最多，18～24小時(shí)后腎內(nèi)積蓄最多，而腦組織中最少，分布后血漿半衰期為55～73小時(shí)。一般低劑量靜脈注射，隔日或三日給藥；中等劑量在第1天和第8天使用為1個(gè)周期，一般3～4周重復(fù)，可間斷用藥3～4個(gè)周期；大劑量給藥一般每三周一次，同時(shí)注意水化，保持尿量，可用甘露醇利尿。

因此需要根據(jù)不同的給藥劑量，給藥方式以及給藥部位科學(xué)選擇給藥頻率。

注意：

• 藥物與藥物之間的藥物半衰期差別很大，如洋地黃毒甙的藥物半衰期是9d、青霉素的藥物半衰期是30min；結(jié)構(gòu)相似藥物以及同一種族藥物，也會(huì)出現(xiàn)差別較大的藥物半衰期[2]；

• 對(duì)于治療窗窄的藥物，給藥間隔需略小于t_1/2，像洋地黃類以及地高辛類藥物；

• 對(duì)于半衰期較短，而且治療指數(shù)（半數(shù)致死量（LD₅₀）與半數(shù)有效量（ED₅₀）的比值）小，毒性較大的藥物，使用靜脈注射的方式易導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)血藥濃度迅速上升，誘發(fā)毒性反應(yīng)，因此選擇靜脈滴注。如去甲腎上腺素一定要選擇靜脈滴注給藥，能加快達(dá)到有效血藥濃度，且能在一段時(shí)間內(nèi)維持血藥濃度；

• 如果藥物半衰期比較短，沒(méi)有毒性，如青霉素G類藥物的半衰期一般為30min~1h，可大劑量給藥或者是給藥間隔可以稍微超過(guò)半衰期間隔，這樣能夠達(dá)到更好療效[3]。

二、給藥周期如何確定呢？

如給藥間隔一樣，為了維持藥物療效，通常采用多次連續(xù)給藥以保持有效血藥濃度來(lái)維持穩(wěn)態(tài)。然而根據(jù)藥物的代謝規(guī)律，反復(fù)用藥后，代謝會(huì)在體內(nèi)蓄積則會(huì)引起中毒甚至死亡。

因此針對(duì)不同的藥物，實(shí)驗(yàn)中給藥周期就是要根據(jù)治療和中毒情況進(jìn)行確定，在治療達(dá)到要求后，保證盡可能少的動(dòng)物中毒死亡。由于是科學(xué)實(shí)驗(yàn)，每一只動(dòng)物都是一個(gè)樣本，所以一般要保證樣本數(shù)量盡可能多，所以一般治療是不希望看到動(dòng)物死亡的。

同樣我們以常見抗腫瘤藥物順鉑為例：順鉑分布后血漿半衰期為55～73小時(shí)。中等劑量靜脈注射一般在第1天和第8天使用為1個(gè)周期，一般3～4周重復(fù)，約一個(gè)月時(shí)間。

有研究進(jìn)行了小鼠（共50只）順鉑給藥的致癌性實(shí)驗(yàn)，腹腔給藥3周，1mg/kg/周，結(jié)果首次給藥的455天內(nèi)，33只動(dòng)物死亡，其中13只死于惡性腫瘤；12只白血病，1只為腎肝臟纖維肉瘤，可以看出順鉑藥物具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性。

因此需要根據(jù)實(shí)際情況（比如小鼠品種，給藥方式，疾病模型等）嚴(yán)格控制用藥時(shí)間。

總結(jié)

綜上所述，藥物給藥周期和給藥頻率的確定除了借鑒師兄師姐的經(jīng)驗(yàn)以及參考文獻(xiàn)外，還是有系統(tǒng)科學(xué)的規(guī)律可循的。建議同學(xué)們?cè)趯?shí)驗(yàn)時(shí)，先通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行摸索，實(shí)驗(yàn)藥物跟動(dòng)物各有差別，針對(duì)自己的實(shí)驗(yàn)來(lái)查閱可靠文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的預(yù)實(shí)驗(yàn)，這樣往往能事半功倍。

參考文獻(xiàn)：

[1]《生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)》第4版

[2] 張會(huì)杰，戚慧潔，陳太權(quán)，等. 某院2010-2011年萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J]. 湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011(03):56-58.

[3] 李聯(lián)營(yíng). 試分析藥物半衰期與合理用藥[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2014，8(7):247-248.