想調整研究方向，獲得學術研究突破口？想獲得論文選題思路，提高發文命中率？你需要了解學科發展態勢和未來走向！賽業生物專欄《Gene of the Week》每周會根據熱點研究領域介紹一個基因，詳細為您介紹基因基本信息、研究概況和應用背景等，助您保持學術研究敏銳度，提高科學研究效率，期待您的持續關注哦。今天我們要講的主角是和帕金森病相關的LRRK2基因。

基因基本信息

備注：標有√的意為賽業紅鼠庫有該種保存狀態的小鼠

LRRK2基因研究概況

該基因是富亮氨酸重復激酶家族的成員，其編碼的蛋白具有ankryin重復區、富亮氨酸重復(LRR)結構域、激酶結構域、dfg樣基序、RAS結構域、GTPase結構域、mlk樣結構域和WD40結構域。在家族性PD中，LRRK2的突變較之其他基因最為常見。此外，在發病年齡、疾病進展和運動癥狀方面，lrrk2相關性PD通常與散發性PD難以區分。

LRRK2突變相關的功能改變包括小泡運輸和細胞骨架動力學、自噬和溶酶體降解、神經傳遞、線粒體功能、免疫和小膠質細胞反應的改變。需要注意的是，與LRRK2相關的帕金森病相關的假定的分子機制和退化特征與大多數單基因和散發性帕金森病沒有區別。

圖1. LRRK2的結構與功能。與蛋白-蛋白相互作用有關的區域為黃色和綠色，與GTPase功能有關的區域為紫色，激酶區域為藍色。綠色標注的LRRK2突變位點表示其有明確的致病性。DOI: 10.1038/s41582-019-0301-2。

LRRK2與ERK1/2和Wnt信號通路的關系密切。LRRK2與這兩條通路都對細胞核內的功能產生影響。在細胞核外，LRRK2通過抑制蛋白4E-BP1而增加的蛋白質翻譯，以及線粒體自噬的增加都導致了自噬/溶酶體應激的狀態。LRRK2促進細胞內鈣離子的增加和激活ERK1/2依賴性的自噬和樹突線粒體的下調。LRRK2和ERK1/2也通過磷酸化tau、肌動蛋白和微管蛋白等來調節細胞中的微管動力學。LRRK2還會觸發了Wnt-β-catenin和ERK1 /2依賴的基因轉錄變化。突變的LRRK2表達的自噬、轉錄和細胞骨架效應有助于ERK1 /2依賴性的神經元突縮短，而改變的內體/囊泡動力學影響突觸功能。

圖2. LRRK2信號通路。

DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005。

LRRK2基因在人體組織的表達

圖3. 人和小鼠LRRK2基因mRNA相對表達量。該基因在人腦中并打并不比其他區域高，不過在腎臟和脾臟中卻有較高的表達量。小鼠中高表達LRRK2的區域也有腎臟和脾臟。不過人類和小鼠的LRRK2在肺中同時存在著很高的表達量，不同的是小鼠中的LRRK2和其他器官相比也有較高水平的表達。（表達信息為歸一化的相對值，而非直接RPKM數據；同物種內部比較，小鼠和人之間無可比性）。信息來源：NCBI。

自上世紀90年代第一個帕金森病致病基因—SNCA被鑒定以來，遺傳因素在帕金森病發病機制中的作用越來越受到關注。賽業可提供幾種帕金森遺傳風險相關基因編輯小鼠，如有需要，歡迎聯系我們~
 

相關推薦

賽業神經科學云課堂第二期：帶你了解發病率第二的神經退行性疾病—帕金森綜合癥

賽業神經科學云課堂第三期：尋找造成帕金森病的兇手，重現案發過程

推薦文獻：

1. Verma M, Steer EK, Chu CT. ERKed by LRRK2: a cell biological perspective on hereditary and sporadic Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta. 2014 Aug;1842(8):1273-81. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005.

2. Rideout HJ, Chartier-Harlin MC, Fell MJ, Hirst WD, Huntwork-Rodriguez S, Leyns CEG, Mabrouk OS, Taymans JM. The Current State-of-the Art of LRRK2-Based Biomarker Assay Development in Parkinson's Disease. Front Neurosci. 2020 Aug 18;14:865. doi: 10.3389/fnins.2020.00865.

3. Tolosa E, Vila M, Klein C, Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat Rev Neurol. 2020 Feb;16(2):97-107. doi: 10.1038/s41582-019-0301-2. Epub 2020 Jan 24.