先天免疫細胞，如樹突細胞(DCs)，通過模式識別受體(PRRs)的病原體相關分子模式及損傷相關分子模式（PAMP/DAMPs），識別病原體及ICD等釋放的癌癥新生抗原等，以發現早期腫瘤。

 

 

這些機制觸發促炎程序，釋放促炎細胞因子、趨化因子和I型干擾素，并伴隨DC細胞成熟和向淋巴結遷移，參與適應免疫系統，啟動和激活抗原特異性T細胞。T細胞在趨化因子梯度的吸引下，浸潤到腫瘤床，識別其同源抗原后，介導腫瘤消除。
 

腫瘤免疫循環（文獻1）

 

其他先天免疫細胞，如巨噬細胞和自然殺傷細胞，分別通過吞噬作用和細胞毒性機制直接殺死腫瘤細胞來消除腫瘤。

 

天然免疫激活藥物

 

Toll-like Receptors (TLRs)激動劑及拮抗劑

 

TLRs是在多種細胞類型中發現的高度保守的跨膜和細胞內PRRs，在先天免疫細胞監視微生物病原體中起著關鍵作用。

 

在人類中，已經鑒定了10個TLRs，它們表達于T細胞、B細胞、APC以及多種非免疫細胞，包括上皮細胞和內皮細胞。TLRs定位在細胞的兩個不同區域：細胞膜和細胞內小體。TLR1、2、5和6存在于質膜，TLR3、7、8和9表達于細胞內小體，而TLR4兩個位置都有。

 

 

TLRs腫瘤免疫雙重作用

 

抗腫瘤活性

 

TLRs在腫瘤微環境表達于免疫細胞和腫瘤細胞。比如化療等引起DMAPs，可以激活TLR4等導致DC成熟，激活TLR9激活pDC釋放1型干擾素，激活TLR7/8誘導M2型TAM向抗腫瘤的M1型TAM極化。此外TLRs激活可以抑制Treg功能，增強CD8+T的存活，增殖和細胞因子產生。


促進腫瘤

• NF-κB軸的激活上調抗凋亡因子（Bcl-XL、Bcl-2、生存素）
• 而且上調基質金屬蛋白酶（MMPs），導致細胞外基質降解，TLR4的激活會導致MMP2和β1-整合素過度表達，TLR9的提高了乳腺癌中的MMP13。
• TLR2、TLR4和TLR9誘導PG-E2和COX-2的增加，TLR4誘導EGFR磷酸化，是TLRs介導血管生成中最重要的機制。
• 激活TLR可刺激腫瘤細胞或腫瘤浸潤細胞，產生抑制細胞因子和趨化因子，不僅抑制免疫細胞，而且吸引更多抑制性免疫細胞進入腫瘤微環境（如MDSC、TAM和CAF），以滿足腫瘤的需求。
• TLR下游信號可以使腫瘤細胞和腫瘤浸潤細胞，將其代謝途徑從氧化磷酸化轉化為糖酵解。

 

三種TLR激動劑目前已獲得FDA批準，并正在臨床使用。

1. 卡介苗是一種減毒的牛型結核分枝桿菌，是一種TLR2/4配體，被批準用于治療淺表、非肌肉侵襲性膀胱癌。
2. TLR4激動劑monophosphoryl A被批準為疫苗佐劑
3. TLR7激動劑miquimod被批準用于治療生殖器疣和基底細胞癌

一些臨床階段的TLRs激動劑

 

cGAS/STING
cGAS感受到胞漿病原體DNA或腫瘤細胞DNA，通過合成環狀二核苷酸，cGAMP，激活STING（Stimulator of IFN genes），進而激活轉錄因子IRF-3 和 NF-kB，釋放1型IFN。相關內容可以點擊閱讀：STING：天然免疫新核心，免疫治療新靶點

 

合成環二核苷酸(CDNs)激活STING最成功，因為它們的結構通用性強，能結合STING等位基因變異體。

 

大多數STING是瘤內注射給藥，但BMS-986301正在評估全身肌肉內給藥。此外，GSK3745417是一種靜脈注射激動劑，單獨或與ICI聯合治療晚期實體瘤[NCT03956680，NCT03843359]

 

RLRs 和RIG-I

RLRs（Retinoic Acid Inducible Gene-I-like Receptors）識別病毒感染的產生的胞漿RNA，研究最多的是RIG1，MDA5，LGP2。RIG1介導了廣泛的免疫刺激功能，包括DC成熟、T細胞啟動、增強NK細胞脫粒和細胞溶解活性。RIG-I還通過內在和外在的凋亡途徑，以及焦亡，啟動細胞程序性死亡。

 

炎癥小體

 

炎癥小體（Inflammasome）是由感應器、適配器和酶原Proaspase-1組成的多聚蛋白復合物。
炎癥小體的組裝是天然免疫細胞對病原體相關分子模式（PAMP）和損傷相關分子模式（DAMP）的反應。
炎性小體通過引起Caspase-1自我剪切，活化，進而裂解Pro-IL-1β，Pro-IL-18,形成成熟IL-1β，IL-18.
活化的caspase-1也能裂解GasderminD，從而導致一種特殊的細胞死亡，稱為細胞焦亡（pyroptosis）。
炎癥小體相關內容可以點擊閱讀：炎癥小體（Inflammasome）及靶向藥物

 

天然免疫細胞

 

DC細胞

 

DCs是天然免疫系統抗腫瘤反應的關鍵組成部分，針對DC細胞有多種策略：
針對PRRs的策略，如TLRs和RIG-I激動劑，通過激活DCs來介導其抗腫瘤作用。
DC細胞活化和動員劑，如FLT3配體，并正在臨床試驗中進行評估[NCT03789097]

對抗DC細胞的抑制程序，如使用STAT3和IDO抑制劑。

DC疫苗Sipuleucel-T已經上市。

 

TAM

 

將促進腫瘤發展的Ｍ2型TAM向抗腫瘤的M1極化，是主要策略。

 

Colony Stimulating Factor 1 (CSF-1)

阻斷巨噬細胞CSF-1與CSF-1R結合，導致M2 TAM的缺失、M1 TAM富集，小鼠臨床前模型腫瘤得到控制。CSF-1R的抗體和小分子抑制劑正在進行單藥療法臨床研究，并與化療和ICI聯用。

 

PI3K-γ Inhibition

通過巨噬細胞內p110γ亞型激活PI3K，驅動向M2型TAM極化。抑制PI3Kγ可以促進巨噬細胞向M1 TAM極化，促炎癥因子釋放，起到抗腫瘤活性。IPI-549（Infinity Pharmaceuticals）正在進行臨床研究。

 

CD47- SIRPa

CD47- SIRPa向巨噬細胞傳遞別吃我信號，阻斷CD47- SIRPa成為熱門的免疫開發策略。

更多內容可以點擊閱讀：CD47結構、功能、生物大分子藥物開發

 

DC-SIGN

DC-SIGN，也被稱為CD209，是免疫抑制TAMs的一種標記物。臨床標本中的DC-SIGN+TAM浸潤與免疫抑制調節性T細胞和耗盡的CD8T細胞（TIGITLAG3）比例的增加相關。針對DC-SIGN的單克隆抗體結合PD-1阻斷治療人肌肉侵襲性膀胱癌，與單藥療法相比，抗腫瘤活性增強，為臨床發展奠定了基礎。

 

其他的靶點還有精氨酸酶1，CCL5等。

 

巨噬細胞抗腫瘤開發靶點（文獻1）

 

NK細胞

 

雖然在NK細胞上激活受體的治療靶向已經很受關注，但大多數方法尚未進行臨床試驗。

NKG2D Ligands
研究最廣泛的激活受體是NKG2D及其配體、主要的組織相容性復合物(MHC)I類鏈相關蛋白A(MICA)和MHCI類鏈相關蛋白B(MICB)。MICA和MICB是由細胞應激、損傷或轉化誘導的多態蛋白，并通過結合細胞毒性淋巴細胞上表達的NKG2D受體充當“殺死我”信號。
不幸的是，許多癌癥通過ADAM10、ADAM17和MMP14基質金屬蛋白酶的蛋白水解裂解脫落MICA和MICB。金屬蛋白酶的小分子抑制劑，蛋白酶體抑制劑等正在開發中。

NK Cell Engagers (NKCEs)
招募NK細胞的二抗，三抗等NKCEs在開發中。

NKG2A抑制劑
NKG2A是NK上的抑制性檢查點，其抑制劑Monalizumab，在頭頸部腫瘤的三期臨床實驗中有良好效果。

CAR-NK
CAR-NK細胞有做成現貨型細胞治療產品的潛力，正在收到全球的重視，一系列臨床試驗在開展中。相關內容可以閱讀：NK細胞腫瘤免疫治療


喵評：天然免疫細胞及分子通路，是機體抗腫瘤免疫的重要領域，本文對這個領域內的內容稍作梳理。

 

主要參考文獻

1. Rameshbabu, S.; Labadie, B.W.; Argulian, A.; Patnaik, A. Targeting Innate Immunity in Cancer Therapy. Vaccines 2021, 9, 138. https://doi.org/10.3390/vaccines9020138

2. Ali Keshavarz et al，Toll-like receptors (TLRs) in cancer; with an extensive focus on TLR agonists and antagonists，IUBMB Life. 2020;1–16.

3. Yazdan Mokhtari et al，Toll-like receptors (TLRs): An old family of immune receptors with a new face in cancer pathogenesis，J Cell Mol Med. 2021;25:639–651.