腫瘤免疫逃逸機制

正常生理狀態下，免疫系統具有識別“自己”和“異己”抗原的能力。在識別了異己的抗原或病原體之后，經過一系列的反應步驟，免疫系統會被激活，執行殺傷病原體的作用。在腫瘤的發生發展過程中，會逐漸累積眾多突變。理論上，這些不同的突變會編碼眾多不同的抗原，使得產生突變的腫瘤細胞被免疫系統識別并清除。但是，在與免疫系統抗爭的過程，腫瘤細胞獲得了很多逃逸免疫系統追殺的方法，使得突變不斷累積，最終導致腫瘤/惡性腫瘤的發生。腫瘤細胞免疫逃逸的機制，總結起來大致可以分為以下幾個方面：

圖1. 免疫逃逸機制^[1]

1．抗原性的喪失：有些腫瘤細胞會通過喪失特殊抗原的表達來避開免疫系統的識別，從而躲避免疫系統的殺傷。

2．免疫原性的喪失：有些腫瘤細胞雖然仍表達一些特殊抗原，可以被免疫系統識別，但是這些腫瘤細胞可以通過其他一些分子的表達（如免疫檢查點），抑制免疫系統的作用。在這種情況下，免疫系統可以識別腫瘤細胞，但是卻不能被有效激活，仍不能發揮殺傷腫瘤細胞的作用。

3．腫瘤免疫抑制微環境：實體瘤組織中浸潤了很多免疫細胞，而且這些免疫細胞在體外仍可有效的發揮自身作用。但是在實體瘤組織中，存在多種起到調節（抑制免疫）作用的細胞和多種可溶性細胞因子，共同構成了腫瘤的免疫抑制微環境，抑制免疫系統發揮正常的殺傷作用。

小分子化合物在腫瘤免疫治療中的應用

在腫瘤免疫治療的研究領域，針對不同的免疫逃逸機制，有不同的研究思路，而小分子化合物在不同的研究思路中均有廣泛應用。

1. 細胞治療

針對腫瘤細胞表面抗原的喪失，我們可以利用細胞工程的方法，改造免疫細胞，使之可以識別腫瘤細胞表面的其他特定抗原。小分子化合物可以作為重要的輔助工作，在細胞治療中占有一席之地。

CAR-T 細胞治療方案已經取得了重大進展。但是相比于血液瘤，在實體瘤的治療領域 CAR-T 取得的成果仍然微乎其微。究其根本，免疫抑制微環境對于 CAR-T 細胞在體內的存活和擴增起到了很大的抑制作用。有研究發現，通過激活 TLR 相關的信號通路，可以有效解決這一問題。而在 TLR 信號激活的過程中，需要接頭分子的二聚化。小分子化合物Rimiducid（Rim）可以作為二聚化試劑，介導 TLR 信號通路的激活，并有效提高 CAR-T 細胞在體內和體外的擴增能力^[2]。

圖2. Rim 促進 CAR-T 細胞體外擴增^[2]

2. 免疫檢查點

PD1/PD-L1 是目前研究最多的免疫檢查點。PD1 在 T 細胞表面表達，PD1 分子相關的信號通路被激活可以導致T細胞發生凋亡。PD1 分子的激活需要與其配體 PD-L1 分子相結合，而 PD-L1 分子則在一些腫瘤細胞表面表達。T 細胞與這些腫瘤細胞結合后，腫瘤細胞即可通過 PD-L1 激活 T 細胞的 PD1 分子，使得 T 細胞發生凋亡，從而實現腫瘤細胞對 T 細胞的反殺作用。

目前，已經有很多小分子化合物被報道，可以抑制 PD1 和 PD-L1 分子的結合，有望在腫瘤免疫治療作為藥物發揮重要作用。比如，BMS 系列的化合物（BMS-1， -202， -8，-200 等）被報道在體外可以有效抑制 PD1 和 PD-L1 分子的結合，促進T細胞的激活^[3]。此外，化合物 CA-170已經進入臨床試驗階段，用于治療多種實體瘤及淋巴瘤。

圖3. BMS 化合物促進 T 細胞激活增^[3]

3.細胞因子相關信號通路

腫瘤微環境中存在多種可溶性細胞因子，均可起到抑制免疫反應的作用。我們可以通過干擾這類細胞因子的作用來實現腫瘤免疫治療的目的。比如，TGF-β 信號通路的激活會促進腫瘤細胞的生長及腫瘤惡化。利用小分子化合物 Vactosertib（EW-7197）可以抑制信號通路中的重要受體ALK5 的作用，在小鼠體內明顯抑制乳腺癌的肝轉移現象^[4]。。此外，該化合物也以進入臨床試驗階段。

圖4. EW-7197 抑制腫瘤轉移增^[4]

小M 的小思考：

除了上述提到的幾個重要分子之外，在腫瘤免疫治療領域仍有許多其他潛在靶點（如IDO/ITO, A2AR等），在臨床前以及臨床研究階段被報道可以被小分子化合物調節。目前為止，小分子化合物仍沒有被批準上市的作為腫瘤免疫治療的藥物，針對于這方面的研究仍然任重道遠。

參考文獻

[1] Beatty GL, et al. Immune escape mechanisms as a guidefor cancer immunotherapy. Clin Cancer Res.2015 Feb 15; 21(4):687–692. 

[2] FosterAE, et al. Regulated Expansion and Survival of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells Using Small Molecule-Dependent Inducible MyD88/CD40.MolTher. 2017 Sep 6;25(9):2176-2188.

[3] Skalniak L, et al.Small-molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 immune checkpoint alleviate thePD-L1-induced exhaustion of T-cells. Oncotarget. 2017 Aug7;8(42):72167-72181.

[4] Son JY, et al. EW-7197, a novel ALK-5 kinase inhibitor, potently inhibits breast to lung metastasis.

Mol Cancer Ther. 2014Jul;13(7):1704-16.

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Rimiducid:

是二聚化劑，其通過交聯 FKBP 結構域起作用，啟動 Fas 信號傳導，引起凋亡。

BMS-1

是 PD-1/PD-L1 蛋白質/蛋白質相互作用的抑制劑。

BMS-1166

是 PD-1/PD-L1 相互作用的有效抑制劑。

Vactosertib

 是 ALK5 的 ATP 競爭性抑制劑。