腹側黑質致密部(SNc)多巴胺能神經元功能選擇性退化是引起帕金森癥患者出現運動遲緩、靜息性震顫、僵硬等運動障礙的主要原因。已有研究表明帕金森患者腦脊液內源性大麻素水平升高。

黑質多巴胺神經元的胞體和軸突可釋放2-花生四烯酸甘油(2-AG)和N-花生四烯酰乙醇胺 (AEA)等內源性大麻素。二酰基甘油脂肪酶α(DAGLA)和二�；�甘油脂肪酶β(DAGLB)在大腦中調控2-AG的合成。

2022年6月17日中南大學湘雅醫院神經內科唐北沙研究團隊揭示了內源性大麻素合成酶DAGLB介導早期帕金森疾病運動功能障礙。

研究人員通過對171個常染色體隱性遺傳性早發性帕金森綜合征患者家庭進行全基因組單核苷酸多態性分析發現存在DAGLB基因純合突變。這種基因突變后引起DAGLB蛋白水平的明顯降低。此外，在人類和小鼠黑質多巴胺能神經元中DAGLB表達明顯多于DAGLA。

圖1：原位雜交實驗檢測DAGLB在黑質區域的表達
 

單�；�甘油脂肪酶抑制劑JZL184可阻斷2-AG的降解，在腹腔注射JZL184后小鼠大腦黑質部位2-AG明顯增加，但在病毒工具特異性敲低黑質多巴胺能神經元中DAGLB后能夠明顯阻斷JZL184的上述增加2-AG濃度的效應，在敲低DAGLA后并不會出現這種現象，這就表明黑質多巴胺能神經元中DAGLB在促進2-AG合成過程中發揮關鍵作用。

圖2：在轉棒運動學習過程中黑質2-AG水平的變化
 

內源性大麻素熒光探針結合光纖鈣成像技術記錄到小鼠在進行轉棒訓練時黑質區域2-AG的濃度逐漸增加，且在早期獲得運動技能期間2-AG的水平的增加幅度大于后期運動技能維持期。而在敲低DAGLB后能夠阻斷轉棒運動學習引起的2-AG的水平增加，并損害了運動學習能力。
 

作為黑質區域主要的抑制性輸入，背側紋狀體棘狀投射神經元（dSPN）可實現動態調控黑質多巴胺神經元的活性和多巴胺的釋放。dSPN軸突末端富集表達內源性大麻素受體1（CB1）可感知黑質多巴胺神經元釋放內源性大麻素。在特異性敲除dSPN軸突末端CB1后小鼠在轉棒運動學習表現為明顯的損害。

圖3：增加黑質區域2-AG水平后增強其多巴胺神經元活性
 

已有研究表明黑質多巴胺神經元釋放的2-AG可作用于dSPN軸突末端CB1抑制其釋放抑制性神經遞質。腹腔注射JZL184能夠明顯增加正常小鼠黑質區域多巴胺神經元活性，并促進多巴胺的釋放，而在敲低DAGLB的小鼠中這些增強效應會被弱化。
 

此外，JZL184可明顯改善敲低DAGLB引起的運動學習功能障礙。這就表明通過抑制降解作用后增加2-AG水平可去抑制dSPN對多巴胺神經元的抑制作用，增強多巴胺神經元活性。
 

總的來說，本文發現藥理性抑制2-AG降解可促進黑質區域多巴胺神經元活性，增強多巴胺的釋放，改善運動功能障礙，表明2-AG濃度增加可能在改善帕金森癥狀中發揮作用。

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