新型免疫細胞治療Drug-Enhanced Cell Therapy療法詳解
細胞治療用于實體瘤還是被寄予厚望，各種努力都在進行，比如藥物增強細胞治療（Drug-Enhanced Cell Therapy），包括將PROTACs和抗體藥物等技術，用于增強免疫細胞殺傷活性，今天分享兩個案例，供參考。
PROTACs增強TILs療法
腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)是一種異質的T細胞群，可以識別多種內源性腫瘤抗原，但在腫瘤微環境可能形成耗竭表型。雖然現有的TILs療法在黑色素瘤、宮頸癌和頭頸部癌癥患者中產生持久的反應，但體外細胞擴增差、體內持久性差、效力減弱等限制了該方法的更廣泛的應用。
CRISPR-Cas9等基因編輯技術敲除耗竭分子PD-1是常用的延長持久性的策略，但是最近被爆出可能會引起染色體異常，給臨床繼續使用該技術帶來了不小沖擊。不過最近開始有企業使用非基因編輯蛋白降解技術，也就是大家熟知的PROTACs（參考閱讀：20年PROTACs研究）
CRISPR敲除PD-1（Mol Ther Oncolytics. 2022）
Nurix治療公司(納斯達克：NRIX)是靶向蛋白質降解藥物開發的新銳企業。其將CBL-B靶向降解劑NX-0255應用于癌癥患者TILs細胞，以增強其殺傷能力，自體回輸患者時殺傷腫瘤。療法命名為DeTIL-0255。
抑制CBL-B有看好處，可以增強過繼T細胞治療：
刺激IL-2分泌，增加T細胞增殖，減少T細胞衰竭，以及T細胞表型的傾斜，以改善臨床結果。
臨床研究
2021年11月12日開始進行晚期實體瘤（鉑耐藥卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌）
NCT05107739 A Study of DeTIL-0255 in Adults With Advanced Malignancies
ASCO Poster
A phase 1 adoptive cell therapy using drug-enhanced, tumor-infiltrating lymphocytes, DeTIL-0255, in adults with advanced malignancies. First Author: Eugenia Girda, Rutgers Cancer Inst of New Jersey, New Brunswick, NJ
抗體藥物增強NK細胞療法
自然殺傷細胞(NK)是先天免疫系統的效應細胞，它們對病毒感染和腫瘤細胞因子等應激細胞產生細胞毒性和效應反應。
Celularity（CELU），總部位于Florham Park，2016年5月從Celgene細胞治療剝離，2017年A輪融資4500萬美金，B輪融資2100萬美金，2019年1億美金B-1輪融資，2021年納斯達克上市。
技術特點：使用異體胎盤源性細胞（100-10000劑/胎盤），研發現貨型細胞治療，臨床前研發周期縮短至18-24月。
在其管線中有一款CYNK-101，是從異體產后人體胎盤分離CD34+衍生的NK細胞
，進行基因工程改造，以表達高親和力和抗裂解的CD16變體。當與抗體藥物一起使用時，以增強ADCC活性。
FDA授予快速通道認定（Fast Track designation）
與標準化療、曲妥珠單抗和派姆單抗聯合開發，治療一線局部晚期不可切除或轉移性HER2/neu陽性胃/胃食管(G/GEJ)腺癌。
孤兒藥認定（Orphan Drug Designation）
胃/胃食管(G/GEJ)腺癌治療。
臨床試驗
HER2抗體（曲妥珠單抗）等聯用治療HER2+實體瘤（NCT05207722，1/2期臨床，計劃招募52例患者）。
參考資料
www.nurixtx.com
https://celularity.com/
ASCO摘要：https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS5602
Christopher Aled Chamberlain et al, Highly efficient PD-1-targeted CRISPR-Cas9 for tumor-infiltrating lymphocyte-based adoptive T cell therapy. Mol Ther Oncolytics. 2022 Jan 10;24:417-428.
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