近些年來，隨著細胞生物學、免疫學和合成生物學技術壁壘的不斷突破，有力地支撐了細胞治療技術和細胞治療產業的快速發展。細胞治療，是指利用某些具有特定功能的細胞特性，采用生物工程方法獲取和/或通過體外擴增、特殊培養等處理后，產生特異性功能強大的細胞，回輸體內后達到治療特定疾病的目的。目前主要的細胞治療方式為免疫細胞治療和干細胞治療，而基因治療技術也穿插應用于免疫細胞和干細胞治療技術之中。
 

細胞治療藥物市場現狀

細胞療法作為創新生物技術在醫療健康發展中扮演著重要角色。一方面，當下小分子、單抗、雙抗等技術在部分癌種上已經出現有效性瓶頸， 顛覆性改變患者治療現狀亟待新的創新技術的出現；另一方面，創新技術的產業環境亟待新的底層邏輯挖掘，區別于過去傳統治療方案的市場評估體系，細胞治療作為技術和消費屬性并存的創新治療方案，其技術的高壁壘性決定了我們應當以新的邏輯思維去審視整個行業的發展。

美國哈佛大學的喬治戴利教授說過：“如果20世紀是藥物治療的時代，那么21世紀就是細胞治療的時代！”理想化的細胞治療技術相較于傳統治療手段有著諸多優勢（更精準、更高效、更少副作用等），在這些理念的驅使下，最近一二十年來，許多藥企在資本的推進下，加快了細胞治療藥物的上市應用速度。中國的細胞治療產業起步晚，但是隨著歐美生物醫藥技術人才的“回流”和國內經濟的快速發展，細胞治療產業作為新型生物醫藥產業的核心組成部分也獲得了資本的青睞，成為當前的熱門投資方向。

中國細胞治療產業公司布局（圖源東吳證券）

* 目前在研的CAR-T中，國內臨床研究以Phase II作為關鍵性試驗， Phase III為產品在美進度

CAR-T技術是當前國內市場獨有上市的細胞治療產品：2021年，中國NMPA批準兩款CAR-T上市；2022年2月，南京傳奇研發的CAR-T產品 cital-cel成功在美國上市銷售。許多靶點為免疫細胞共有，因此，CAR-T、CAR-NK、TCR-T和CAR-M等都會成為不同公司研發管線的布局組成部分。
 

中國細胞治療產業靶點布局（圖源：東吳證券）

* 目前在研的CAR-T中，國內臨床研究以Phase II作為關鍵性試驗，Phase III為產品在美進度

細胞治療藥物質控

細胞治療產品從研發到上市的路徑十分復雜，對于原料、生產環境、生產工藝、臨床試驗和上市許可申請等各個部分的要求都十分嚴格。在美國，根據《公共衛生服務法》 （PHS Act; 42 U.S.C. 262） 第351條的規定，經過培養擴增的 MSCs 產品需要向 FDA 提交 IND 申請，獲得許可開展臨床試驗；在歐盟，基于 MSCs 的治療產品開發和授權由歐洲藥品管理局 （EMA） 監管；EMA還為此成立了高級治療委員會 （CAT），負責 MSCs 治療產品的審評和許可；在中國，根據現行監管法規，在臨床研究中使用 MSCs 可通過兩種途徑獲得許可。其一，衛健委已經實施了細胞治療產品開展臨床研究的相關法規，批準通過倫理委員會審查合格的指定醫院，進行 MSCs 臨床研究。其二，如果申辦者打算開發 MSCs 藥物，則使用 MSCs 產品的臨床試驗需要根據 NMPA 法規獲得CDE規定的 IND 申請并獲得許可。近年來，國家藥監局改革舉措不斷，其中不得不提的一點就是新藥臨床默示審批制度，這也為國內干細胞新藥的開發提供了有力的支持和保障。IND 申請必須由申請人提交，并提供全面的信息 （包括細胞和制造工藝的開發、質量標準、質量控制、MSCs產品的穩定性研究、藥效研究、安全性和毒性研究以及臨床試驗計劃和試驗方案）。根據 我國IND 申報的規定，MSCs 產品必須在符合 GMP標準的實驗室內生產。

我國政府對于細胞治療類產品的質量要求歷來非常重視，出臺了多項細胞治療制品質量相關的政策：1993年，《人體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》；2009年，《自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術管理規范》（征求意見稿），《細胞移植治療技術管理規范》（征求意見稿）；2013，《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》（征求意見稿）；2015年，《干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》；2017年，《干細胞通用要求》，《總局關于發布細胞治療產品研究與評價技術指導原則的通告（2017年第216號）》；2018年，《嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質量管理規范》；2021年，“免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則（試行）”、“藥品生產質量管理規范-細胞治療產品附錄（征求意見稿）”；2022年，“嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T細胞）制劑制備質量管理規范”等。

細胞治療制品生產時所涉及的生產材料主要是指用于制備細胞治療產品的物質或材料，包括細胞、培養基、細胞因子、各種添加成分、凍存液、基因修飾/改造用物質和輔料等。生產用材料直接關系到產品的質量，因此研究者應建立良好、規范的生產用材料的質量管理體系，包括使用風險的評估、對關鍵生產用材料的供應商審計和制訂質量放行檢測機制等工作程序。
 

細胞治療藥物原材料具體要求

細胞制品原材料的選擇是基于風險評估的原則，通過風險評估從而建立與之相應的風險控制策略，通常會有以下幾種考慮：

1、在產品研發早期就開始設計所用原材料的類別并分析其可能的風險，可根據我國現行版《中國藥典》三部中“生物制品生產用原材料及輔料質量控制規程”及國外相關技術要求對原材料的風險等級進行評估并分類，同一種試劑或材料，優先選擇低風險級別的，如藥用無菌制劑優于藥用制劑，藥用級優先于非藥用級、GMP級優先于非GMP級、非動物源性優先于動物源性材料等；

2、根據對每一種原材料風險評估的結果建立相應的質量檢測項目、檢測方法及放行標準，并在產品研發過程中不斷分析關鍵原材料質量對產品質量的影響，并不斷改進關鍵原材料的質量要求；

3、對于研究級別的生物源性的原材料，不僅要設置它們的安全性質控項目，如無菌、內毒素、支原體、分枝桿菌及外源病毒污染的檢測等，還要考慮它們的純度、效價或對細胞活化、增殖的生物學效力的質控項目。動物源性材料的質量控制，如牛血清，需至少按照已有的國家標準或要求進行原材料質控及放行；

4、對于自行研制的原材料，如某種特殊要求的細胞因子，不僅需要建立質量標準，還需要有制備工藝及其工藝驗證等數據支持，有的高風險的原材料甚至可能還會要求開展動物體內的安全性評估。此類原材料的檢測要求需要根據其使用方式、下游工藝的清除驗證數據以及潛在風險來確定。輔料的選擇及控制要求同樣是基于風險評估的原則，因輔料是和CAR-T產品一同進入患者體內，因此，選擇低風險的輔料以及嚴格控制輔料風險是基本原則，如一種輔料同時存在幾種風險等級來源時，應選用風險等級低的輔料；對于高風險等級的輔料，應在產品研發的早期評價使用這些輔料的必要性, 并尋找其他替代物或替代來源。
 

結語

雖然目前細胞治療制品在臨床試驗中總體表現出較好的安全性，但是除了生產工藝復雜、質量影響因素眾多外，還存在不少制約其商業化發展的不利因素�？傊�，我國的細胞治療類生物制品的商業化成藥研發還處在起步階段，研發者對按藥品管理的細胞產品研發思路和質量控制策略還缺乏深入的研究，監管機構對于細胞產品的理解和認識也在累積的過程中。我們相信，隨著科研水平的進步和細胞治療技術的不斷成熟，在細胞治療領域的臨床表現和應用前景將逐步明朗！