基于 T 細(xì)胞的免疫療法，如 CAR-T 細(xì)胞和以T細(xì)胞作為效應(yīng)細(xì)胞的雙特異單鏈抗體 (BiTE)，在多種癌癥的治療中表現(xiàn)出良好 的臨床效果。然而，這些療法有較大的局限性，例如藥代動(dòng)力學(xué)差和只能針對(duì)癌細(xì)胞上的一種抗原。在多克隆來源的癌癥疾病中，這些療法表現(xiàn)出較差的治療效果，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的逃逸和復(fù)發(fā)。

來自華盛頓大學(xué)的Kinan Alhallak等研究人員開發(fā)了基于納米顆粒的雙特異性 T 細(xì)胞銜接器(nanoBiTEs)，這些納米顆粒是偶聯(lián)了靶向 T 細(xì)胞CD3 的單克隆抗體以及靶向腫瘤抗原單克隆抗體的脂質(zhì)體。 該研究團(tuán)隊(duì)，還開發(fā)了一種納米顆粒(nanoMuTEs)，該納米顆粒偶聯(lián)了多種靶向不同腫瘤抗原的單抗和靶向T細(xì)胞CD3 的單抗，來橋聯(lián)腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞。NanoBiTEs 和 nanoMuTEs 具有較長(zhǎng)的半衰期，約 60 小時(shí)，同時(shí)在體外和體內(nèi)保持活性，這可以減少給藥次數(shù)，每周一次給藥替代連續(xù)性輸液給藥。
 

Fig1. A,B  雙特異性 T 細(xì)胞接合器納米顆粒nanoBiTEs的構(gòu)建 ；C. nanoBiTEs體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)曲線

該研究表明，靶向多種腫瘤抗原的 NanoMuTEs 在體外和體內(nèi)的骨髓瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，比僅針對(duì)一種腫瘤抗原的 nanoBiTEs，顯示出更好的治療效果。與 nanoBiTEs 不同，使用 nanoMuTEs 治療不會(huì)導(dǎo)致單個(gè)腫瘤抗原的下調(diào)或丟失，并阻止低抗原腫瘤細(xì)胞逃逸的發(fā)生。

用于 WM（華氏巨球蛋白血癥） 和 MM（多發(fā)性骨髓瘤） 的nanoBiTEs/nanoMuTEs 能夠誘導(dǎo) T 細(xì)胞產(chǎn)生癌細(xì)胞殺傷效果。 CD20/CD3 nanoBiTEs 治療 WM 比 nanoBiTEs/nanoMuTEs 治療MM更加顯著。CD20/CD3 nanoBiTEs 納米顆粒治愈了WM 異種移植小鼠。nanoBiTEs/nanoMuTEs 納米顆粒使MM異種移植小鼠的生存期延長(zhǎng)了10-20天。這很可能是由于不同腫瘤抗原表達(dá)水平存在差異造成的。  CD20 廣泛表達(dá)于大多數(shù) WM 細(xì)胞，而 BCMA、CS1、CD38 在 MM細(xì)胞的表達(dá)中存在差異 。此外， CD20在WM 細(xì)胞上的表達(dá)量，比BCMA、CS1 和 CD38在MM細(xì)胞上表達(dá)量高2到3個(gè)數(shù)量級(jí)。
 

Fig2 . A各種納米顆粒的構(gòu)建,  陰性對(duì)照抗體/CD3 NanoBiTEs 納米顆粒，BCMA/CD3 NanoBiTEs 納米顆粒、CS1/CD3 NanoBiTEs 納米顆粒、CD38/CD3 nanoBiTEs 納米顆粒 和 BCMA/CS1/CD38/CD3 nanoMuTEs 納米顆粒

 

Fig. 3 在體內(nèi)用 nanoMuTEs 規(guī)避低抗原腫瘤細(xì)胞逃逸  A： 體內(nèi) 24 小時(shí)后 T 細(xì)胞的生物分布（n = 3；平均值 ± SD）。

 B：nanoBiTEs 和 nanoMuTEs 對(duì)體內(nèi) MM 腫瘤發(fā)展的影響（n = 7；平均值±SEM）。 C： nanoBiTEs 和 nanoMuTEs 對(duì) MM 腫瘤小鼠 (n = 7) 存活率的影響

該研究團(tuán)隊(duì)采用InnoScan 710 芯片掃描儀和細(xì)胞因子芯片Human Cytokine Array Q1來評(píng)估T細(xì)胞活化水平。細(xì)胞因子的檢測(cè)結(jié)果表明CD20/CD3 納米顆粒（nanoBiTEs） 對(duì) WM 細(xì)胞具有特異性，并且該效果僅通過 T 細(xì)胞參與介導(dǎo)。
 

nanoBiTE/nanoMuTE 納米技術(shù)平臺(tái)提供了一種相對(duì)容易和現(xiàn)成的技術(shù)方案，來解決目前免疫治療方案（CAR-T細(xì)胞和BiTEs）所面臨的主要挑戰(zhàn)。它利用了現(xiàn)有高特異性單克隆抗體來更好地引導(dǎo)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)來治療癌癥。通過該納米顆粒構(gòu)建平臺(tái)，科學(xué)家有望使用現(xiàn)有或新的特異靶向抗體對(duì)納米顆粒進(jìn)行改造，構(gòu)建新的納米顆粒T 細(xì)胞銜接器來免疫治療各種癌癥。 
 
全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41375-021-01127-2

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