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文獻精讀第50期

白脂素（Asprosin）是一種由禁食誘導的食欲激素，最早在新生兒早衰樣綜合征（neonatal progeroid syndrome, NPS）的研究中被發現。NPS患者被鑒定出攜帶白脂素基因突變，該基因突變導致患者體內白脂素的生成以及循環中的白脂素水平顯著低于正常對照，而體內低水平的白脂素則與進食減少、消瘦和高胰島素敏感性密切相關。已有研究表明，白脂素可以穿過血腦屏障，空腹狀態會導致腦脊液中白脂素的水平升高，并激活下丘腦弓狀核（arcuate nucleus of the hypothalamus, ARH）中的刺鼠相關蛋白（agouti-related protein, AgRP）釋放神經元，從而促進食欲。然而，白脂素激活AgRP神經元活性的細胞內機制仍不清楚。

2023年2月22日，美國路易斯安那州立大學潘寧頓生物醫學研究中心的何彥林教授、貝勒醫學院的王春梅教授與伊利諾伊大學芝加哥分校的徐平穩教授合作在Science Advances期刊上發表題為“Asprosin promotes feeding through SK channel-dependent activation of AgRP neurons”的研究論文。在該研究中，作者探討了白脂素對小電導鈣離子激活鉀通道（small-conductance calcium-activated potassium channels, SKs）電流和AgRP神經元活性的影響，證實白脂素通過SK3通道（在AgRP神經元中高表達的一種SK通道亞型）介導的鉀電流來激活AgRP神經元并刺激食欲，并且證實白脂素對SK3電流的影響依賴于蛋白酪氨酸磷酸酶受體δ （protein tyrosine phosphatase receptor δ, Ptprd）。因此，該研究揭示了白脂素-Ptprd-SK3信號在白脂素誘導的AgRP激活以及過度進食中的重要作用，并為肥胖治療提供了潛在的靶點。
 

SK通道家族由SK1、SK2、SK3和SK4四個成員組成，是鈣激活鉀通道的一個亞家族。SK通道開放使鉀外流，這是構成后超極化的重要部分。SK3通道（由Kcnn3基因編碼）在ARH中大量表達，禁食或饑餓能夠誘導ARH中的AgRP神經元中SK3的表達水平降低，并且抑制SK電流可以激活AgRP神經元，從而促進食欲，提示AgRP神經元中的SK3通道在調節攝食和體重平衡中發揮重要作用。此外，作為白脂素的關鍵受體之一，Ptprd已經被確定為AgRP神經元中的促食欲素受體，然而，白脂素-Ptprd信號所介導的AgRP神經元激活的細胞內機制目前仍然未知。

在該研究中，作者首先證明了白脂素對AgRP神經元的激活需要依賴SK3通道。具體來說，減少循環中的白脂素會增加AgRP神經元的SK3電流并抑制AgRP神經元的活性，而增加循環中的白脂素則會減少AgRP神經元的SK3電流并激活AgRP神經元，從而促進動物進食。藥理學實驗證實，給予白脂素能夠直接調節AgRP神經元的SK3電流和AgRP神經元的活性，并且選擇性缺失AgRP神經元中的SK3通道可以阻斷白脂素誘導的AgRP神經元激活以及過度進食。
 

圖1.白脂素通過SK3通道來激活AgRP神經元并促進進食

為了研究白脂素-Ptprd信號對SK3電流和AgRP神經元活性的調節作用，作者采用了藥物阻斷、基因敲除等手段來進行驗證。藥物阻斷Ptprd能夠消除白脂素對SK3電流和AgRP神經元活性的影響，并減少動物的進食；選擇性敲除AgRP神經元中的Ptprd消除了白脂素誘導的SK3電流以及神經元活動。表明白脂素抑制SK3電流并激活AgRP神經元需要依賴Ptprd。此外，為了在體驗證白脂素-Ptprd信號依賴于SK3通道來激活AgRP神經元，作者進行了光纖記錄實驗（使用瑞沃德多通道光纖記錄系統），選擇性缺失AgRP神經元中的SK3通道消除了白脂素激活AgRP神經元并促進動物進食的作用。
 

圖2.選擇性刪除AgRP神經元中的SK3通道可以消除白脂素在體內的作用

綜上，該研究證實了白脂素-Ptprd信號通過SK3通道調節AgRP神經元活性以控制攝食。一方面，在飽腹時，血漿中低水平的白脂素使AgRP神經元中的SK3電流保持在高水平，導致AgRP神經元受到抑制，并防止過度進食。另一方面，在饑餓時，血漿中的白脂素含量升高，會減少AgRP神經元中的SK3電流，從而激活AgRP神經元并促進進食。該研究通過確定白脂素-Ptprd信號在AgRP神經元活動和攝食控制中所依賴的關鍵離子通道，為理解哺乳動物能量平衡調節提供了新見解，并且為肥胖和代謝綜合征的治療提供了潛在的藥理學作用靶點。
 

圖3.白脂素激活AgRP神經元的細胞內作用機制示意圖

 R821三色多通道光纖記錄系統  

可兼容光遺傳，通過一根光纖即可實現同一位點記錄和刺激。無需復雜的實驗操作，只需植入一根陶瓷插針即可完成兩種技術的聯用。

優點：

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• 光路統一，避免信號串擾；
• 減少線路連接，輕松提高實驗效率。

論文原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq6718