近期，研究人員宣布找到了抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的新靶點，即通過FTO抑制來影響VEGF的釋放和脈絡膜新生血管形成，進而改善眼科疾病癥狀，這也為眼科治療提供了新的研究機制。相關研究成果于23年2月發(fā)表在《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
 

VEGF是一組重要調(diào)節(jié)因子，能夠刺激新血管的生長（血管生成）并增加現(xiàn)有血管的滲透性，在正常發(fā)育和創(chuàng)傷愈合中起著關鍵作用。VEGF包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE以及PLGF這幾個類型，在藥物研究中，VEGFA最為常見，關系著血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和微血管形成等。當VEGFA在眼部過度表達時，會導致異常血管增生、血管滲漏等，繼而引發(fā)黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、角膜新生血管等多種眼科疾病。

一、VEGF靶向藥物研究進展
到目前為止，已經(jīng)有多種VEGF藥物被批準用于治療黃斑變性、腫瘤和其他血管相關疾病，從研發(fā)領域來看，主要集中在眼科疾病和腫瘤這2大板塊。

全球VEGF靶向藥的主要研發(fā)領域

VEGF藥物在眼科領域中的應用主要是針對一些黃斑相關疾病，如濕性年齡相關性黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病變等。這些疾病的共同特點是黃斑區(qū)域的毛細血管增生和滲漏，導致視網(wǎng)膜水腫和視力下降。VEGF是導致這些異常血管生成的重要因素之一，因此使用VEGF藥物可以抑制異常血管生成，減少滲漏，從而改善患者的視力和眼部癥狀。

以眼科疾病為適應癥的VEGF靶向藥物中，常見的包括阿柏西普、康柏西普、貝伐單抗和雷珠單抗等。此外，還有許多VEGF藥物正在進行臨床試驗，據(jù)ClinicalTrials數(shù)據(jù)顯示，相關藥物的臨床試驗超過600項。
 

VEGF靶點藥物研發(fā)現(xiàn)狀

二、表型穩(wěn)定的VEGFA小鼠
為更好地探討眼科疾病的病理機制，幫助開發(fā)靶向藥物，賽業(yè)生物在C57BL/6J小鼠體內(nèi)建立了視桿細胞特異性啟動子驅動人源VEGFA基因CDS序列表達的模型，以獲得能在視網(wǎng)膜特異性過表達人源VEGFA基因的轉基因小鼠。這款人源化VEGF過表達小鼠模型可自然發(fā)病，眼球結構完整的基礎上出現(xiàn)明顯的血管病變，可用于新生血管性相關的眼科疾病的藥物評價及相關機制研究。同時，利用自研的hVEGF小鼠，賽業(yè)生物進行了阿柏西普和貝伐單抗等陽性藥測試，評價靶向VEGF的抑制效果。
 

hVEGF小鼠的構建方式

賽業(yè)生物眼科CRO平臺擁有一批眼科精細化操作技術人才及齊全的儀器設備，能熟練進行活體眼部檢測技術，針對VEGFA小鼠，可進行眼表觀察、眼壓測量、眼底照相、圖像引導OCT、全視野視網(wǎng)膜電圖ERG、眼底熒光造影FFA等項目；同時具備專業(yè)病理及分子檢測技術，包括視網(wǎng)膜VEGFA表達水平、FITC-Dextran灌流視網(wǎng)膜鋪片、眼球組織切片VEGF表達水平等評價血管病變情況。

三、VEGFA小鼠模型驗證案例
經(jīng)賽業(yè)生物技術團隊的實驗驗證，該hVEGF小鼠的F0代眼底熒光泄露斑塊明顯、清晰和穩(wěn)定，與新生血管性黃斑變性疾病表型相似，F(xiàn)1和F2代小鼠均能夠穩(wěn)定遺傳親代表型，適合用于抗VEGFA藥效評價等臨床前研究中。

FFA（眼底熒光血管造影）結果顯示：小鼠眼底出現(xiàn)血管病變，大面積熒光素鈉滲漏。

hVEGF小鼠（F0）眼底熒光血管造影結果

OCT顯示脈絡膜區(qū)域有輕微紊亂。

hVEGF小鼠（F0）OCT結果

ERG顯示視網(wǎng)膜電位與WT鼠暫無顯著差異。

hVEGF小鼠（F0）ERG結果

FFA（眼底熒光血管造影）結果顯示：F1小鼠能復現(xiàn)F0表型。
 

hVEGF小鼠（F1）眼底熒光血管造影結果

FFA（眼底熒光血管造影）結果顯示：F2小鼠能復現(xiàn)F0和F1表型。

hVEGF小鼠（F2）眼底熒光血管造影結果

四、其他眼科模型推薦
除了以上提及的VEGFA小鼠模型，針對視網(wǎng)膜色素變性、先天性黑蒙、全色盲等疾病，賽業(yè)生物也開發(fā)了一系列基因編輯和人源化小鼠模型，同時可為研究人員提供個性化定制服務。