每年的3月18日是全國愛肝日（National protect liver day, NPLD），自2001年起，全國各地有關(guān)機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、學(xué)校都會(huì)在這一天開展多種形式的愛肝科普公益宣傳活動(dòng)，至今已舉辦了二十年。肝臟是人體最重要的代謝和解毒器官，它從身體的血液供應(yīng)中清除毒素、維持健康的血糖水平、調(diào)節(jié)血液凝固，并執(zhí)行數(shù)百種其他重要功能。一句“小心肝”更是證明了它的重要性。

今年全國愛肝日的主題為“主動(dòng)檢測、擴(kuò)大治療、消除乙肝危害”，回顧歷年的主題，大多以關(guān)注乙肝、丙肝和酒精肝等常見的肝炎性肝病為主。其實(shí)除常見的肝炎性疾病外，但還有許多代謝罕見病同樣會(huì)累及肝臟，給人帶來身體和金錢上的雙重負(fù)擔(dān)。今天，小編就帶大家了解一些不那么常見的肝臟疾病吧。
 

同型半胱氨酸尿癥
（Homocystinuria）

同型半胱氨酸尿癥是一種常染色體隱性遺傳疾病，由半胱氨酸β合成酶的活性缺乏引起同型半胱氨酸的代謝異常，從而導(dǎo)致高水平的同型半胱氨酸積累在血液和尿液中，引發(fā)各種病癥。疾病臨床表現(xiàn)為智力障礙、骨骼發(fā)育不良、眼睛的角膜混濁、血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化等，嚴(yán)重可發(fā)展為智力退化、卒中和心臟病^[1]。在人體內(nèi)，半胱氨酸β合成酶由CBS基因編碼，CBS基因的突變會(huì)導(dǎo)致CBS酶的活性降低或缺失而導(dǎo)致同型半胱氨酸的積累和代謝異常，引起同型半胱氨酸血癥。

第一個(gè)CBS缺陷同型半胱氨酸尿癥小鼠模型導(dǎo)于1995年建立，后續(xù)眾多研究者利用該模型和其它CBS缺陷模型做了大量的研究。CBS缺陷小鼠生長和發(fā)育方面存在許多異常，包括生長受限、神經(jīng)系統(tǒng)問題（運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知障礙、抽搐和行為異常等）、貧血、肝臟病變、膜脂質(zhì)代謝異常和胰島素抵抗等。鑒于純合子的高致死率，雜合小鼠或條件性敲除小鼠也存在部分同型半胱氨酸尿癥樣表型，因此是潛在的替代研究工具^[2-4]。
 

Cbs^-/-小鼠存在嚴(yán)重的肝臟脂肪變性和纖維化^[3] 

此外，MTHFR基因編碼的甲基四氫葉酸還原酶可以催化同型半胱氨酸向半胱氨酸的代謝反應(yīng)，該基因的突變同樣可以導(dǎo)致同型半胱氨酸尿癥的發(fā)生，雖然Mthfr KO小鼠模型與同型半胱氨酸尿癥沒有直接關(guān)聯(lián)，但該小鼠存在發(fā)育障礙，體內(nèi)同型半胱氨酸代謝發(fā)生紊亂，導(dǎo)致同型半胱氨酸水平的升高和其他相關(guān)代謝物的改變，這些生理變化與同型半胱氨酸尿癥的表現(xiàn)有一定的相似性^[5]。因此，Mthfr KO小鼠可以用于研究同型半胱氨酸尿癥的一些生理變化和相關(guān)病理機(jī)制。

Mthfr^-/-小鼠存在整體、腦部和脾臟發(fā)育障礙特征^[5]
 

丙酸血癥

（Propionic acidemia）

丙酸血癥是一種罕見的遺傳性代謝病，由于酮酸代謝途徑中的丙酮酸脫氫酶缺陷導(dǎo)致丙酮酸不能被有效代謝而引起的。這種疾病會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)丙酮酸和丙酮酸前體（如丙酮）的濃度升高，并導(dǎo)致丙酮酸的酸中毒，最終影響身體各個(gè)器官的功能^[6]。丙酸血癥分為遺傳性丙酸血癥和次生性丙酸血癥兩種類型。遺傳性丙酸血癥與編碼丙酮酸脫氫酶重要組成部分的ACAT1基因有關(guān)，該基因的突變會(huì)導(dǎo)致酶活性的喪失，最終導(dǎo)致丙酸血癥。ACAT1 KO小鼠表現(xiàn)為膽固醇代謝異常，肝臟脂質(zhì)堆積、肝臟的大小和重量明顯增加、肥胖、組織損傷和繁殖障礙等^[6-8]。
 

ACAT1的缺失導(dǎo)致膽固醇合成和外流的增加^[7]

PCCA和PCCB基因編碼亮氨酸/異亮氨酸代謝途徑中的亮氨酸/異亮氨酸羧化酶復(fù)合物（PCC），PCC是一種酶復(fù)合物，對于異亮氨酸和亮氨酸的代謝至關(guān)重要。在PCC缺陷的患者中，亮氨酸和異亮氨酸在體內(nèi)堆積，產(chǎn)生有毒的代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和代謝酸中毒，即丙酸血癥。因此，PCCA和PCCB基因突變都會(huì)導(dǎo)致PCC缺陷，從而引起丙酸血癥^[6,9]。PCCA KO小鼠在出生后2-3天內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝酸中毒和低血糖癥狀，其肝臟中的丙酮酸和乳酸濃度顯著增加，血清尿素氮水平降低，同時(shí)腦組織中的丙酮酸濃度也顯著增加，可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙^[10-11]。總之，PCCA KO小鼠的表型與丙酮酸血癥患者的表型非常相似，是一種常用的研究丙酮酸血癥機(jī)制和治療方法的動(dòng)物模型，也被用于丙酸血癥的基因治療研究^[12]。
 

AAV介導(dǎo)的基因治療可顯著提升Pcca^−/−小鼠的存活率^[12]
 

  賽業(yè)生物罕見病研究資源
基因編輯小鼠

小鼠基因編輯模型在罕見病機(jī)制研究和藥物研發(fā)評價(jià)中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括Cbs、Mthfr和Acat1等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時(shí)也可根據(jù)您的科研需求進(jìn)行專業(yè)化的定制服務(wù)，加速您的課題研究。