BRAF靶點抑制劑中國臨床研究現狀
1.靶點機制
BRAF 基因位于染色體 7q34，編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族成員。BRAF蛋白與 KRAS 蛋白同為 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路中上游調節因子，使 MEK 蛋白磷酸化，隨后 ERK 蛋白磷酸化，系激活參與細胞增殖和生存的相關基因。突變的 BRAF 蛋白增強了激酶的活性，可在體外轉化。而其中具有致癌以及治療價值的是 V600 突變，主要包括 V600E 和 V600K 突變。該位點的突變可引起下游活化致癌，占整體 BRAF 突變的一半。大多數 BRAF 突變的患者既往有吸煙史，病理類型是腺癌。BRAF 突變一般與 EGFR、KRAS 等突變相互獨立和排斥，并不同時出現。
按照作用靶點的不同，BRAF 抑制劑分為多靶點激酶抑制劑和 BRAF V600E（單靶點）抑制劑兩類。多靶點激酶抑制劑，如索拉非尼（Sorafenib） 、瑞戈非尼（Regorafenib） 、培唑帕尼（Pazopanib）、ASN-003 和 CEP-32496 等（詳見多靶點 TKI 部分），對于包括 BRAF 在內的多種激酶均有抑制作用，具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，屬于非特異性 BRAF抑制劑。特異性 BRAF V600E（單靶點）抑制劑，如維莫非尼（Vemurafenib）、達拉菲尼（Dabrafenib）、PLX-8394 和康奈非尼（Encorafenib）等，對 BRAF 尤其是 BRAF V600E 有很高的抑制活性，目前主要獲批用于治療黑色素瘤。
2.中國臨床研究申報現狀
目前國內進行中的 BRAF 抑制劑臨床研究共 20 余項。其中Ⅱ期臨床研究有 4 項，比如達拉非尼聯合曲美替尼治療 BRAF 突變陽性肺癌的研究，DCC-2618 在胃腸道間質瘤患者中的有效性、安全性及 PK 特征的研究， Encorafenib 聯合西妥昔單抗治療 BRAF 突變晚期腸癌的研究等。目前Ⅰ期臨床研究共 5 項，如 RX208 在晚期惡性實體腫瘤患者中的Ⅰ期臨床研究，TQ-B3233 膠囊Ⅰ期耐受性和藥代動力學臨床試驗，評價單次和重復口服給藥的藥代動力學和安全性，還有評價 GSK2118436 單藥和聯合給藥的藥代動力學和安全性等。
資料來源：DANKNER M, ROSE AAN, RAJKUMAR S,et al. Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations[J]. Oncogene,2018,37（24）：3183-3199. doi:10.1038/s41388-018-0171-x. Epub 2018 Mar 15. PMID: 29540830.
3.簡評
BRAF 蛋白是 MAPK/ERK 信號通路中重要的上游調節因子，其 V600E 突變可激活下游 MEK 蛋白，進一步引起腫瘤細胞生長、增殖和侵襲，易發生于結直腸癌、甲狀腺癌、黑色素瘤等多個癌種之中，該類患者往往預后較差。雖然第一代 BRAF 抑制劑（Vemurafenib 和 Dabrafenib）在 BRAF V600E 突變的黑色素瘤患者上取得了良好的效果，但是用于其他腫瘤患者的 BRAF V600E 突變（如結直腸腫瘤）效果卻不佳，且在一年之內均產生抗藥性。因此，BRAF V600E 抑制劑往往要聯合 EGFR 單抗或 MEK 抑制劑，才能夠有效改善該類患者的生存現狀及預后（如 Encorafenib 與西妥昔單抗或 Binimetinib 組合療法）。新一代的 BRAF 抑制劑（如 PLX-8394、CEP-32496 等），也成為現階段的研發方向之一。BRAF 作為抗腫瘤治療中一個熱門的分子靶點，盡管目前已有 20 多項臨床研究正在進行中，但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然較少，高效的靶點抑制劑值得進一步探索。
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