肉瘤是一種罕見的癌癥，生長在結締組織中。它們生長在血管、骨骼、軟骨、脂肪、肌肉、神經和肌腱中。它們主要發生在手臂和腿部，但也可能發生在身體的其他部位。肉瘤有50多種類型，可分為兩大類：骨肉瘤和軟組織肉瘤。治療方法通常是通過手術根除腫瘤。放療可以在手術前縮小腫瘤，或在手術后殺死殘留的癌細胞。最后，當癌細胞擴散時，化療可作為第一線治療手段。單純手術可以使患者康復，尤其是低級別腫瘤。然而，高級別肉瘤則更難成功消除。

什么是脂肪肉瘤？

脂肪肉瘤是脂肪細胞的惡性腫瘤，是軟組織肉瘤中最常見的一種。它約占所有肉瘤的5%。預后因腫瘤部位、大小、分級和組織學亞型而異。世界衛生組織認為脂肪肉瘤有五種亞型：分化良好型、去分化型、肌樣型、圓形細胞型和多形性。分化良好的低分化肉瘤患者預后相對較好，五年生存率為85%。相反，高級別腫瘤（如已分化肉瘤）患者的預后較差，五年生存率為18-21%。低分化脂肪肉瘤（DDLPS）是指低級別腫瘤發生變化，腫瘤中出現新的高級別細胞。未分化脂肪肉瘤常發生在腹膜后和四肢（胳膊和腿）。去分化脂肪肉瘤的病因和確切機制尚不清楚。不過，人們認為它會因某些染色體異常而自發發生。

細分脂肪肉瘤的基因組特征

人們對DDLPS知之甚少。因此，需要更深入地了解驅動這些腫瘤的機制，以確定新的治療目標和開發新的治療方案。來自奧斯陸癌癥研究所的Hanes博士及其同事對三個轉移性腫瘤和一個由患者異種移植產生的NRH-LS1細胞系進行了外顯子組和轉錄組測序以及DNA拷貝數分析。發現位于12p12-22、已知在脂肪肉瘤中擴增的基因（如CDK4、HMGA2和MDM2）在DDLPS中被擴增和過表達。在仔細研究了可能成為靶點的通路后，作者發現了KITL和FRS2。KITL基因編碼一種名為c-KIT的酪氨酸激酶受體的配體。遺憾的是，用激酶抑制劑伊馬替尼靶向c-KIT對NRH-LS1細胞的增殖沒有影響。FRS2與MDM2共同擴增，編碼一種連接成纖維細胞生長因子受體（FGFR）與下游信號通路的適配蛋白。FRS2位于FGFR的下游。雖然目前還沒有已知的FRS2抑制劑，但信號傳導可能仍然在很大程度上取決于FGFR的激酶活性，后者可能是治療DDLPS的有效靶點。

表皮生長因子受體抑制劑的治療潛力

研究表明，NVP-BGJ398是一種泛表皮生長因子受體抑制劑，對體外DDLPS細胞的增殖具有劑量依賴性影響。通過將Caspase-3/-7檢測法與NUCLEAR-ID® Red DNA（ENZ-52406，EnzoLife）染色法相結合，作者確定凋亡細胞只占細胞總數的一小部分，而且凋亡本身并不能解釋這種抑制劑對增殖的影響。研究發現，近50%的細胞處于G0 期，不是靜止期就是衰老期。使用Cellular senescence live cell analysis assay（ENZ-KIT130-0010，EnzoLife），只有6.3%經NVP-BGJ398處理的細胞和2.8%未經處理的細胞的衰老相關β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性呈陽性。這些結果使我們得出結論，用NVP-BGJ398處理后，DDLPS細胞的增殖下降實際上與細胞進入靜止期而不是衰老期有關。遺憾的是，這種細胞周期的停滯是暫時的，因為NRH-LS1細胞的增殖在脫離 FGFR抑制后很快就恢復了。對兩種具有相似FRS2表達譜的DDPLS進行了類似的實驗。兩種細胞系中只有一種細胞系的反應類似。總之，這項研究的結果令人鼓舞，為治療選擇有限的患者發現了一個新的治療靶點。我們還需要做更多的工作，以確定以高效、可持續的方式抑制表皮生長因子受體信號轉導的新方法。