多肽藥物的特點及四類主要的藥用多肽的具體案例
多肽是以氨基酸為基本單位組成的分子，分子量一般在 10 KDa 以下，介于化學小分子與生物制品之間，其主要特點是選擇性高、作用濃度低。
經典的治療性多肽如激素、生長因子、離子通道配體等，它們通過與受體結合觸發細胞內效應，與生物制劑 (如抗體與治療性蛋白) 相比，有相似的作用模式，但多肽的免疫原性更低，同時由于可以化學合成，其生產成本也較低。與小分子藥物相比，多肽的分子量較大，可以更有效地抑制蛋白與蛋白相互作用 (PPI)，選擇性和特異性更高，作用濃度及副作用更低 (圖 1)[1][2]。
圖 1. 多肽與小分子及生物制劑的優缺點比較[1]
通常來講，臨床上有四種主要的藥用多肽，其一便是激素類多肽及其衍生藥物。由于多肽半衰期短且合成成本較高，早期的多肽藥物研發主要關注于作用濃度低的人源激素肽領域。多肽藥物的研究由胰島素拉開序幕，隨后催產素、抗利尿激素、生長抑素、促性腺激素釋放激素等短肽藥物的出現開創和豐富了這個領域 (表 1)，許多激素類藥物仍沿用至今。
隨著不斷的科學研究，人們在此基礎上，通過 C 端酰胺化、D 型氨基酸，環化、綴合長鏈脂肪烴等方法進行化學修飾，改善了多肽激素的特性。例如 Octreotide 和 Pasireotide ，其基于生長抑素 β 轉向藥效團進行修飾，成功延長了其半衰期。此外，還可以基于肽類激素開發相關的激動劑或拮抗劑進行藥物研發，如 Goserelin 和 Cetrorelix[3]。
▐ 天然多肽產物
除人源的多肽，還有源自動植物、微生物等的天然多肽產物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次級代謝產物，及分離自兩棲動物、昆蟲毒液的活性多肽。如 ICK 肽，是一類經典的毒液肽，其二硫鍵結構為它們提供了非凡的穩定性和對蛋白酶的抵抗力，使其可作為藥物先導物[3]。Ziconotide 就是一種源自于有毒錐形蝸牛的 ICK 肽，其具有良好的鎮痛作用 (圖 2)[4]。
圖 2. Ziconotide 在溶液中的結構[4]
▐ 多肽疫苗
當然還有不得不提的多肽疫苗，是由多肽制成的一種亞單位疫苗，通過模擬抗原的表位序列，可作為免疫原刺激機體產生免疫應答。如 Multimeric001，一類代表型的抗感染多肽疫苗，包含流感病毒 B、T 輔助細胞及細胞毒性 T 細胞的表位，可預防多種 A 型及 B 型流感病毒，目前已進入臨床 III 期[5]。相較于傳統的滅活及減毒疫苗，多肽疫苗不僅可以作為感染或非感染性疾病的預防疫苗，還可以用于治療阿爾茲海默癥、惡性腫瘤等疾病[6]。如 Disomotide (G209-2M, IMDQVPFSV) 是一種基于 Gp100:209-217 (ITDQVPFSV) 開發的黑色素瘤抗原，可促進細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 的產生，識別天然 G209 和黑色素瘤細胞，目前正處于臨床III 期實驗 (圖 3)[7][8]。
圖 3. Disomotide 的作用機制[8]。
與 MHC-1 結合的天然表位 ITDQVPFSV 點突變后的抗原肽 IMDQVPFSV (Disomotide) 表現出更強的免疫原性。
▐ PDC 多肽藥物
此外，以 PDC 為主的多肽藥物遞送系統也是臨床研究的方向之一。由于多肽具有良好的生物活性、無毒以及較好的相容性，可作為藥物載體，用于多肽藥物偶聯 (peptide-drug conjugates, PDC)。目前 177Lu-dotatate (lutathera®) 已被 FDA 批準上市，用于神經內分泌腫瘤的治療，同時仍有很多 PDC 目前處于臨床或臨床前階段。
PDC 由多肽與藥物通過接頭共價結合而成，保留了肽的功能和生物活性，同時還利用接頭的可裂解特性響應性地釋放藥物，從而提高藥物在體內的循環穩定性和靶向性，降低藥物的毒副作用 (圖 4)[9]。
本期小 M 為大家介紹了多肽藥物的特點及 4 類主要的藥用多肽，并結合具體案例希望進一步加深小伙伴對多肽藥物的認識。目前多肽藥物進入臨床已有一個世紀的歷史，經典的激素類藥物仍占據主要市場，給藥方式不便及給藥周期頻繁兩大瓶頸仍亟解決，而不斷涌現的新技術如 PDC、多功能肽等也有待小伙伴們去開拓和豐富~
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Insulin (human) 是一種多肽激素，可調節血液中的葡萄糖水平。 |
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Exendin-4 (Exenatide) 是由 39 個氨基酸組成的多肽。它是長效的 glucagon-like peptide-1 受體激動劑。 |
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TAT TFA (YGRKKRRQRRR) 源自人免疫缺陷病毒 (HIV-1) 的轉錄反式激活因子 (TAT)，是一種穿透細胞的肽。TAT 可以增加異源蛋白質的產量和溶解度。 |
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Cyclic somatostatin 是一種對中樞神經系統具有廣泛影響的激素和神經遞質。 |
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iRGD peptide 是一種由 9 個氨基酸組成的環肽，先與 av integrins 結合，隨后酶解產生 CRGDK/R 與 神經纖毛蛋白-1 (neuropilin-1) 相互作用，從而促進活性分子的組織滲透，具有靶向腫瘤、腫瘤滲透的作用。 |
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Angiopep-2 hydrochloride 是腦肽載體。抗腫瘤活性分子與 Angiopep-2 肽載體的結合可提高其在腦癌中的活性. |
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Aviptadil 是血管活性腸多肽類似物，具有強的血管舒張作用。 |
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Motixafortide 是一種 CXCR4 拮抗劑，可用于惡性腫瘤相關的研究。 |
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Bulevirtide 是一種 NTCP 抑制劑，用于研究 HBV 及 HDV 感染 |
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Selcopintide 是源自 hCPNE7 蛋白的片段，可促進不同程度牙本質缺損的牙本質再生 |
2.Bruno, Benjamin J., Geoffrey D. Miller, and Carol S. Lim. "Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery." Therapeutic delivery 4.11 (2013): 1443-1467.
3.Muttenthaler, Markus, et al. "Trends in peptide drug discovery." Nature reviews Drug discovery 20.4 (2021): 309-325.
4.Aridoss, Gopalakrishnan, et al. "Ziconotide (ω‐conotoxin MVIIA)—Efficient solid‐phase synthesis of a linear precursor peptide and its strategic native folding." Peptide Science 113.5 (2021): e24223..
5.Atsmon, Jacob, et al. "Priming by a novel universal influenza vaccine (Multimeric-001)—A gateway for improving immune response in the elderly population." Vaccine 32.44 (2014): 5816-5823.
6.Malonis, Ryan J., Jonathan R. Lai, and Olivia Vergnolle. "Peptide-based vaccines: current progress and future challenges." Chemical reviews 120.6 (2019): 3210-3229.
7.Yang, Sixun, et al. "Antimelanoma activity of CTL generated from peripheral blood mononuclear cells after stimulation with autologous dendritic cells pulsed with melanoma gp100 peptide G209-2M is correlated to TCR avidity." The Journal of Immunology 169.1 (2002): 531-539.
8.Houghton, Alan N., and José A. Guevara-Patiño. "Immune recognition of self in immunity against cancer." The Journal of clinical investigation 114.4 (2004): 468-471.
9.Gong, Liming, et al. "Research advances in peptide‒drug conjugates." Acta Pharmaceutica Sinica B (2023).
