在整個(gè)免疫治療史上，IL-2有著非常重要的地位。1991年，首款I(lǐng)L-2藥物Onak（Aldesleukin，Proleukin）的批準(zhǔn)上市是免疫學(xué)發(fā)展史上的重要突破之一，推動了后續(xù)免疫治療發(fā)展歷程。但Onak因?yàn)橹滤赖难�管泄漏綜合征等嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性問題一直沒有被普及使用，在腫瘤治療市場中幾近銷聲匿跡。
 

近年來，基于對IL-2生物學(xué)機(jī)制了解加深及工程化技術(shù)的進(jìn)步，IL-2新藥開發(fā)活躍，圍繞IL-2的優(yōu)化做出了不同方向的努力，但截止至今，市場上除了Onak之外仍無任何一款I(lǐng)L-2走到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的面前，未能取得臨床突破。而如今，Onak以另一種形式再次歸來。
 

近日，CitiusCitius Pharmaceuticals宣布其改良版的Onak（ Lymphir）的BLA申請獲得了FDA受理，用以至少經(jīng)過一次全身性治療的復(fù)發(fā)或難治性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）患者，目標(biāo)行動日為2024年8月13日。
 

Onak的Plus版本

Lymphir是Onak的一種純化重組制劑，兩者氨基酸序列相同。對Onak的原始配方進(jìn)行了改進(jìn)，Lymphir具有更高的純度以及生物活性。

2021年，Citius獲得了Lymphir日本和某些亞洲以外地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。同年，Lymphir在日本獲批上市，用于治療CTCL與外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。Lymphir已也被FDA授予用于治療CTCL和PTCL的孤兒藥資格。
 

在此之前，Lymphir上市過程也有些波折。FDA在2022年12月1日受理了Lymphir的上市申請，但在2023年7月29日該公司收到了FDA發(fā)出了拒絕批準(zhǔn)信函。在完整回復(fù)函（CRL）中，F(xiàn)DA要求其補(bǔ)充強(qiáng)化產(chǎn)品檢測，并增加控制措施。

上市申請主要基于2021年完成的關(guān)鍵Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)支持，之前所公布的試驗(yàn)結(jié)果顯示，在CTCL患者中，經(jīng)獨(dú)立審查委員會（IRC）評估的ORR為36.2%，研究者分析的ORR為42.3%。

鑒于在CRL中，F(xiàn)DA并未對其提交數(shù)據(jù)包中的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)以及擬議的處方信息提出質(zhì)疑，解決了CMC問題之后，Lymphir大概率能夠獲得FDA批準(zhǔn)上市。

IL-2的挫敗

IL-2的發(fā)現(xiàn)是免疫學(xué)發(fā)展史上的重要突破，推動了T細(xì)胞的離體培養(yǎng)以及后續(xù)免疫治療發(fā)展歷程。
 

然而，IL-2廣泛的免疫系統(tǒng)激活帶來的毒副作用以及相對較短的半衰期等導(dǎo)致其開發(fā)之路困難重重。Onak退市之后，再無任何一款I(lǐng)L-2藥物取得臨床成功，無論是選擇性激活效應(yīng)T細(xì)胞來治療腫瘤，還是選擇性激活Treg治療炎癥，多以失敗告終。
 

偏向型IL-2設(shè)計(jì)是近年來IL-2開發(fā)最主流、也是最被看好的技術(shù)路線，尤其是頭部企業(yè)Nektar的NKTR-214曾取得了ORR 64%的驚艷數(shù)據(jù)，但之后NKTR-214的ORR卻一路下滑，推至Ⅲ期臨床后再無臨床優(yōu)勢。另外一款更早期的偏向型IL-2管線THOR-707因?yàn)閱嗡幓钚圆焕硐�，最終導(dǎo)致賽諾菲宣布放棄繼續(xù)推進(jìn)。偏向型IL-2路線的應(yīng)用前景受到了廣泛質(zhì)疑。
 

除了選擇性激活效應(yīng)T細(xì)胞來針對腫瘤之外，嘗試選擇性激活Treg來治療炎癥的思路同樣不順利。2022年，Moderna基于“早期臨床數(shù)據(jù)以及其競爭力”兩個(gè)因素考慮，停止對靶向IL-2的mRNA藥物mRNA-6231（用于自身免疫病）的開發(fā)。2023年，Nektar的NKTR-358治療中度至重度活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的Ⅱ期臨床宣告失敗。
 

即便經(jīng)歷諸多失敗，IL-2的治療潛力仍然被十分看重。對IL-2生物學(xué)機(jī)制的研究并未停止，如IL-Ra亞基對于IL-2調(diào)控腫瘤免疫的不可或缺性、Treg對IL-2藥物的負(fù)面影響被高估都可能推翻之前對IL-2的認(rèn)知。

來源:生物制藥小編

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七，客戶之聲