高TME活性和低全身毒性的耐酸性IL-2在腫瘤治療中的作用
IL-2具有免疫激活和免疫抑制雙重作用，具體發揮哪種取決于其受體不同鏈的相應信號。
IL-2受體包括α、β、γ三條鏈，其中α鏈（IL-2Rα，CD25）在Treg細胞和內皮細胞組成性表達，使用低劑量IL-2藥物會優先激活Treg細胞而非CD8+T細胞，而高劑量IL-2藥物會帶來嚴重的全身毒性，這是開發IL-2的腫瘤治療藥物中一直困擾著人們的難題。
Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.
多家企業已經將IL-2的研發轉向抗炎藥物方向。但也有人仍在堅持腫瘤治療領域，目標是設計IL-2Rβγ的偏向激動劑來解決上述問題。
12月2日，來自法國里爾大學和英國鄧迪大學的聯合學者們發表在Science子刊一篇文章《IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein》，展示了他們從pH對IL-2Rα的影響出發而設計的耐酸性IL-2，在小鼠模型中擁有很好的治療效果。
低pH抑制IL-2功能
腫瘤細胞的代謝特征是會通過“Warburg”效應產生大量乳酸，造成TME的pH降低，處于pH6.2~6.5之間，呈現酸中毒狀態。而多種細胞因子對所處環境pH非常敏感，低pH會抑制它們的正常功能。
SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.
IL-2也不例外，在酸性環境中其功能被削弱，下游STAT5信號減弱，使CD8+T細胞功能被抑制，而這正是因為IL-2Rα的存在造成的。
SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.
IL-2Rα信號對于CD8+T細胞的激活和擴增至關重要。在乳酸生成過量的酸性條件下，其與IL-2的結合被阻斷，使下游STAT5磷酸化程度降低，最終導致IL-2對CD8+T細胞激活能力下降，腫瘤治療效果不佳。
Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.
突變IL-2：逆轉pH選擇性
酸性環境下IL-2Rβγ鏈不受影響，因此他們通過定向進化并篩選出了低pH時能與IL-2Rα結合耐酸性IL-2：Switch-2。
Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.
Switch-2不但促進CD8+T分泌各種細胞因子的能力增強，而且與野生型IL-2（WT IL-2）的pH依賴性恰恰相反，在中性pH環境下不但與IL-2Rα的結合能力減弱，而且對CD8+T細胞的激活功能降低。這就使大劑量應用Switch-2時能帶來更低的外周毒性。
SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.
在小鼠模型中使用Fc-Switch-2，不但誘導了持久的抗腫瘤免疫，而且其外周活性減弱，表現出很小的全身毒性。
SciImmunol.2022Dec9;7(78):eade5686.
小結
IL-2突變蛋白最初的開發目的就是為了最大限度減少腫瘤患者使用高劑量IL-2帶來的全身毒性，Switch-2正解決了這個問題。
而且相較于二聚體IL-2Rβγ偏向激動劑只能激活Tem，三聚體IL-2Rαβγ對活化的效應T細胞的激活作用更強。
Nat Rev Immunol. 2022 Oct;22(10):614-628.
與之前Roche的PD-1順式IL-2細胞因子的思路相似，都很好地利用了腫瘤發生時的生物特征進行藥物設計。因此在藥物設計的時候，對于疾病的特異性改變應該全面關注，正確利用某些特點或許是藥物研發成功的關鍵。
參考資料
2.Graßhoff H et al. Low-Dose IL-2 Therapy in Autoimmune and Rheumatic Diseases. Front Immunol. 2021 Apr 1;12:648408.
3.GaggeroSetal. IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein. Sci Immunol. 2022 Dec 9;7(78):eade5686.
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