Methyl-β-cyclodextrin助力開發金屬離子螯合納米結構增強抗腫瘤效果

瀏覽次數：801　發布日期：2024-9-12　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

免疫檢查點阻斷（ICB）是一種新興的癌癥免疫療法，但僅有部分患者對治療產生應答。免疫抑制性腫瘤微環境（TME）的形成是影響其療效的原因之一，因此，逆轉免疫抑制屏障也是當前研究的熱點。制仍未被闡明。

近日，中國科學院納米材料生物醫學效應與納米安全重點實驗室王海/聶廣軍，重慶醫科大學冉海濤等人組成的聯合研究團隊，共同開發了一種利用金屬離子螯合的L-苯丙氨酸納米（L-Phe）結構，通過調節離子流動來激活免疫細胞，重塑免疫抑制腫瘤微環境，以增強ICB療效。研究中還使用了陶術的 Methyl-β-cyclodextrin 哦~

▲研究示意圖

新型金屬離子螯合L-Phe納米結構
ICB 療法通過介導T細胞活性來提高抗腫瘤免疫反應，腫瘤微環境（TME）中存在的免疫抑制性因素，如腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、未成熟的樹突細胞（DCs）、骨髓樹突狀細胞（MDSCs）以及調節性T細胞（Tregs）等，會顯著限制免疫治療的效果。

其中，樹突狀細胞（DC）的成熟對于激活腫瘤特異性免疫至關重要。而 DC 細胞 k+和 Ca2+的濃度與DC成熟度密切相關。基于此，研究者利用 L-苯丙氨酸（L-Phe）與不同金屬離子（Mg²⁺、Fe²⁺和Zn²⁺）自組裝形成了不同的納米結構。

▲Mg2+、Fe2+或Zn2+與l-Phe自組裝形成納米球、納米針或納米片結構

這些納米結構在不同溫度、活性氧和血清中保持穩定，但在酸性環境中會解體。它們對多種細胞類型表現出較低的細胞毒性，主要通過氨基酸轉運體被細胞攝取，而短期饑餓（STS）可增強這種攝取。模擬研究表明，金屬離子螯合的 L-Phe 二聚體是最穩定的構象，并且能夠打開鉀離子通道 Kv1.3。

L-Phe對骨髓樹突狀細胞（BMDCs）成熟和免疫反應的影響
研究人員從骨髓中分離出樹突狀細胞（BMDCs），并將其與納米結構共同孵育，在正常或 STS 培養后進行 RNA 測序分析。

結果顯示，這些納米結構，特別是 Ph-Zn 納米片，顯著改變了 BMDCs 的基因表達模式，尤其是與鉀離子、鈣離子通道、炎癥小體和炎癥反應相關的基因。此外，L-Phe 處理促進了鉀的外流和鈣的內流，激活了 NLRP3 炎癥小體和 NF-κB 通路，增強了炎癥因子（如IL-1β和TNF）的分泌。

▲對金屬離子螯合L-Phe納米結構處理的骨髓來源樹突狀細胞（BMDCs）分析

此外，Ph-Zn 納米片處理的 BMDCs 顯示出更高的共刺激分子（如CD40、CD80、CD86和MHC-I）表達，表明細胞成熟度提高。也就是說，金屬離子螯合納米結構可通過調節電生理行為和炎癥反應來促進 DCs 的成熟。

▲納米結構通過NLRP3炎性體和NF-κB途徑觸發BMDC成熟的機制

納米結構增強ICB治療
在動物實驗中，研究人員評估了 L-Phe 金屬螯合納米結構，特別是 Ph-Zn 納米片，在腫瘤免疫治療中的作用。

結果顯示，Ph-Zn 納米片在皮下注射后能夠有效靶向淋巴結，尤其在短期饑餓（STS）處理后，其在樹突狀細胞（DCs）中的攝取率顯著增加。納米結構還能夠調節腫瘤微環境，減少免疫抑制細胞，如髓源性抑制細胞（MDSCs）和 M2 型腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），并促進抗腫瘤的免疫反應。

當與抗 PD1 抗體聯合治療時，Ph-Zn 納米片與抗 PD1 單克隆抗體（aPD1）的組合顯著抑制了腫瘤生長。組織學分析顯示，處理后的腫瘤細胞凋亡水平較高，增殖水平較低。聯合治療還激活了 NLRP3 炎癥小體和 NF-κB 通路，導致促炎細胞因子分泌增加，并增強了 CD8+ T 細胞在腫瘤微環境中的浸潤，從而增強了免疫反應。

▲納米結構增強ICB治療

小結
綜上，該研究合成了不同形狀的金屬離子螯合 L-Phe 納米結構，發現這些納米結構在樹突狀細胞（DCs）中的細胞攝取受其形狀影響顯著。特別是 Ph-Zn 納米片的細胞內化效果最佳，能夠強烈調節 Kv1.3 電流，并有效激活 NLPR3-炎癥小體和鈣介導的 NF-κB 通路。

此外，STS 處理能促進納米結構的細胞攝取和淋巴結遞送。Ph-Zn 納米片與 aPD1 結合，能夠有效逆轉免疫抑制的腫瘤微環境，并在多種腫瘤模型中抑制腫瘤生長。展示了通過調節離子流動來激活免疫細胞用于癌癥治療的潛力。

科研助力
目前，癌癥免疫療法主要有過繼細胞療法、免疫檢查點阻斷劑、非特異性免疫刺激和癌癥疫苗等，大部分都是通過調節T 細胞受體信號或使用天然的生物分子和相關腫瘤抗原的單克隆抗體刺激免疫系統的識別。為方便從事癌癥免疫療法相關研究的科研用戶，TargetMol 精心收集了449 種靶向腫瘤免疫治療靶點的已知活性小分子組成腫瘤免疫治療小分子化合物庫希望能為您的科研助一臂之力！