Nature突破：PROTAC之后，TransTAC來了

文章來源：醫(yī)藥魔方Pro作者： 三巨木

近年來，以PROTAC為代表的靶向蛋白降解技術(shù)已發(fā)展為小分子藥物的重要模式。在PROTAC技術(shù)如火如荼發(fā)展的同時，LYTAC、ATAC、AbTAC、PROTAB等新興技術(shù)層出不窮，并取得多項重要進(jìn)展。

9月25日，Dana-Farber癌癥研究所和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature發(fā)表論文，他們發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白降解技術(shù)——轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向嵌合體（transferrin receptor targeting chimeras，TransTAC），這是一種用于降解膜蛋白的異源雙特異性抗體。

癌細(xì)胞需要高水平的鐵才能快速增殖，所以癌細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TfR1）水平顯著上調(diào)。TransTAC經(jīng)工程改造，可驅(qū)動目標(biāo)靶蛋白和TfR1從細(xì)胞表面快速共內(nèi)化，并使靶蛋白能夠進(jìn)入溶酶體降解途徑。

實驗證明，TransTACs可以降解各種類型的膜蛋白（單跨、多跨、天然或合成的膜蛋白等），且在不同的細(xì)胞系統(tǒng)中達(dá)到超80%的降解效率。

從原理上看，TransTAC解決了PROTAC的一大痛點——對膜蛋白的降解作用不佳。TransTAC以膜受體TfR1為核心，就是為了介導(dǎo)膜蛋白降解而生的。而在此之前的LYTAC雖然也可用于膜蛋白，但其需要用糖分子作為配體，適用范圍有限。

圖1. TransTAC原理示意圖

TransTAC的應(yīng)用方面，作者指出，TransTAC不僅可以作為“配角”，通過靶向細(xì)胞表面的CD19，實現(xiàn)對CAR-T活性的可逆調(diào)控，為CAR-T細(xì)胞療法的毒性管理提供新策略。

圖2.設(shè)計CAR TransTAC來調(diào)控T細(xì)胞

而且，TransTAC還可以作為“主角”，直接用于治療疾病，比如靶向EGFR的TransTAC可用于治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

圖3. EGFR TransTAC靶向TKI耐藥的NSCLC

此外，研究人員在小鼠中表征了EGFR TransTAC的安全性和有效性。結(jié)果表明，EGFR TransTAC在體內(nèi)環(huán)境中具有良好的藥代動力學(xué)、安全性、組織分布和抗腫瘤療效。

圖4. EGFR TransTAC體內(nèi)表征

總結(jié)來說，這篇論文詳細(xì)介紹了TransTAC這一具有降解膜蛋白功能的新型雙功能抗體。TransTAC不僅可以針對多種類型的膜蛋白，還具有高效的降解效率（>80%），在治療疾病和免疫調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。

參考資料：
Dingpeng Zhang et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature（2024）