通過Au-Se鍵克服金納米顆粒的肝臟生物轉化障礙以增強體內活性靶向
近日，華南理工大學蔣興埡/杜步婕團隊在增強金納米顆粒在體內運輸和靶向行為方面取得了新的進展。相關研究成果已經發表在國際權威期刊《ACS nano》（IF=15.8、一區top期刊）上。
肝臟作為體內重要的新陳代謝和解毒器官，通過生物轉化過程對內外源性物質進行化學修飾，以促進其排泄。研究表明，肝細胞中谷胱甘肽外流會使肝竇中生物硫醇局部高濃度，從而影響金屬納米顆粒的表面性質及體內行為。后來人們利用這一生物轉化過程設計出生物轉化響應型納米探針，從而改善體內疾病檢測和治療。然而這一過程也為金屬納米顆粒配體介導的功能（如體內主動靶向）設置了生化障礙，因為肝竇中的高濃度生物硫醇可能導致功能配體或靶向配體在到達靶點之前過早脫離納米顆粒。因此，開發控制肝臟 GSH 介導的納米顆粒生物轉化的策略對于克服體內的這一生化障礙至關重要。
硫代化物配體是包括金納米顆粒 (AuNPs) 在內的多種類型金屬納米顆粒最常采用的表面配體，因為它易于形成相對穩定的金屬-硫鍵（如 Au-S鍵）。但受硫醇鹽配體保護的 AuNPs 在過量硫醇分子的情況下往往會發生配體交換反應。而硒（Se）作為同族元素中僅次于S的元素，其化學性質與S相似，Se的原子半徑和電負性與S相比更接近金的原子半徑和電負性，理論上 Au-Se 鍵比 Au-S 鍵更具共價性和穩定性。因此，將硫醇鹽配體轉換為硒酸鹽配體可能是調節 AuNPs 肝臟生物轉化過程的一種可行方法，但此前尚未對此進行過研究，且不清楚其對納米顆粒體內轉運的影響。
基于此，研究團隊利用 GSH 的硒類似物硒谷胱甘肽（GSeH）作為 AuNPs 的封端配體，合成了受GSeH 保護的 Au25納米顆粒（Au25(SG)18），它與定義明確的 GSH 保護的 Au25 納米顆粒（Au25(SG)18）高度相似，只是在金屬-配體鍵（即 Au-Se 鍵與 Au-S 鍵）上有所不同。進一步將靶向肝細胞的近紅外（NIR）染料 ICG 共軛到Au25(SG)18納米顆粒表面，就得到了 ICG-GSe-Au25，它可以特異性地輸送到肝臟，這與已報道的 ICG- GS-Au25 納米顆粒類似。將ICG-GSe-Au25與ICG-GSAu25進行比較，作者發現將配體結合模式從 Au-S 鍵改為 Au-Se 鍵可顯著減少 Au25納米顆粒的肝竇生物轉化，從而使 ICG 介導的金納米顆粒的肝細胞靶向性增加 15 倍，并在肝臟中形成獨特的細胞分布。同時，改用 Au-Se 鍵模式改變了金納米顆粒的肝內轉運，導致納米顆粒的體內清除途徑從腎臟途徑轉向肝膽途徑（圖 1）。此外，作者還證明了 Au-Se 鍵策略可用于顯著增強配體介導的納米顆粒對富含生物硫醇疾�。ㄈ绺闻K腫瘤）的主動靶向性，在這種環境中，配體通過生物轉化過早解離是主動靶向性的生化障礙。這些結果不僅拓寬了對體內納米顆粒生物轉化的理解，還提供了一種可行的策略來調節這一重要的生理過程，從而精確地設計相關納米顆粒在體內的轉運和靶向。
文章中使用廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView多模式動物活體成像系統，對注射ICG-GSe-Au25 和ICG-GS-Au25 的小鼠進行了無創熒光成像。圖a和圖b結果顯示，與注射ICG-GS-Au25相比，注射 ICG-GSe-Au25的小鼠肝膽消除 ICG 的速度明顯減慢。結合靜脈注射 ICG-GS-Au25 和 ICG GSe-Au25 24 小時后，小鼠肝臟（圖c）、尿液和糞便（圖d）中的金含量，可知Au-Se 鍵大大降低了竇狀 GSH 介導的納米顆粒生物轉化，從而使 ICG 無法在肝竇中有效地從 Au25 中解離出來，導致金納米顆粒的肝臟靶向性增強，腎臟清除率降低。后面為了進一步證實ICG-GSe-Au25能夠有效抵抗竇狀GSH介導的生物轉化，作者用馬來酸二乙酯（DEM）預處理小鼠以消耗肝臟GSH，并對肝臟中ICG的熒光活化進行無創成像（圖1e）。與ICG-GS-Au25不同的是，DEM可以顯著抑制ICG-GS-Au25在肝臟中的熒光活化，而ICG-GSe-Au25的肝臟ICG熒光在短期和長期窗口中都沒有受到DEM的明顯抑制，這表明對于ICG-GSe-Au25來說，肝臟GSH不能像ICG-GS-Au25那樣誘導肝竇中ICG與Au25的解離。最后結合注射ICG-GSe-Au25或ICG GS-Au25的小鼠糞便中附著在 Au25 上的 ICG 分子的百分比（圖 1i），可看出以上所有結果都清楚地表明 Au- Se 鍵能有效減少肝竇 GSH 介導的金納米粒子的生物轉化。
圖1. Au-Se 鍵減少了金納米顆粒的正弦 GSH 介導的生物轉化
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https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c10700
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