文章原創為：不周 文章來源于：生物制藥小編

近日，默沙東公布了其ROR1—ADC藥物zilovertamab vedotin+R-CHP作為彌漫性大b細胞淋巴瘤（DLBCL）一線治療方案的Ⅱ期臨床初步數據—wavine -007，結果顯示，該聯合方案在兩個劑量組中均實現了100%的完全緩解。

一位BMO Capital Markets分析師稱，數據非常有競爭力，但未來安全性是個問題。

療效驚艷，安全可疑

Zilovertamab vedotin是一款靶向ROR1—ADC，是默沙東2020年收購VelosBio公司獲得的資產，該試驗評估了不同劑量zilovertamab vedotin聯合R-CHP用以未經治療DLBCL患者的安全性與有效性。共有36名患者入組，中位隨訪時間為17.6個月。

試驗結果顯示，1.75mg/kg和2.25mg/kg劑量組的CR分別為100%，2.0mg/kg的CR略低，為93.3% 。截至數據統計時，全部患者還未達到中位緩解持續時間（DOR）。基于該結果，默沙東將1.75mg/kg作為zilovertamab vedotin的III期臨床的推薦劑量。

Zilovertamab vedotin取得高CR率的另一面是令人擔憂的安全性問題。

該項臨床中，有58%的患者出現3-4級治療相關不良事件，11%的患者出現了嚴重的治療相關不良事件，1.75mg/kg組所有患者均完成了治療，而2.25mg/kg和2.0mg/kg劑量組分別有1例患者停藥。

從目前的響應率來看，zilovertamab vedotin的療效還是非常驚艷，不過鑒于患者樣本量較少，在更大規模的Ⅲ期臨床中能不能維持這樣的響應以及不良事件是否會升級仍值得關注。

兩款CAR-T的失足

ROR1是一種典型的腫瘤胚胎蛋白，通常只存在于胚胎細胞的早期發育階段，而在成體細胞中一般不表達，但是它被癌細胞利用后會促進癌細胞的生長和擴散。目前ROR1已被發現在多種腫瘤中高表達，包括各類白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌。有介于這種在腫瘤和正常組織之間的高度差異化表達，ROR1成為一種潛力靶點。圍繞ROR1的開發匯集了CAR-T，雙抗/多抗，ADC等多種技術路線。

ROR1作為ADC的一種潛力開發靶點被廣泛注意到是在2020年，基石藥業、默沙東、勃林格殷格翰先后通過授權/并購獲得ROR1 ADC藥物的相關權益。

整體來看，最快的是Oncternal公司ROR1單抗Zilovertamab，進入Ⅲ期臨床階段。根據已披露的的Ⅰ/Ⅱ期臨床，表達P53突變/del(17p)的CLL患者獲得100%的無進展生存期（PFS），持續48個月。但是在2023年4月，Oncternal取消了Zilovertamab的優先級，關閉了其針對MCL的Ⅲ期臨床和Ⅰ/Ⅱ期臨床。

目前已有ROR1靶向藥的臨床數據公布有限，就已經已有的臨床數據來看，ROR1是一個安全風險比較高的靶點，兩款ROR1 CAR-T皆因此折戟。

2024年6月，Lyell的ROR1 CAR-T療法LYL797在三陰乳腺癌（TNBC）的I期臨床報告了發生了一例死亡事件，還有22%的患者出現肺炎相關的劑量限制毒性，最常見的嚴重程度為3級或更高。4個月后，Lyell便宣布停止對LYL797的開發。Lyell的首席執行官Lynn Seely在電話會議上表示，LYL797遇到了安全問題，并且沒有足夠的治療窗口。

無獨有偶，另一家ROR1開發公司Oncternal也報告了ROR1 CAR-T（ONCT-808）臨床發生死亡案例，并且還預期ONCT-808治療會發生不良事件。ONCT-808的臨床開發已經停止，該公司正在考慮戰略替代方案。

參考出處
https://www.biospace.com/drug-development/merck-touts-100-complete-response-rate-for-anti-ror1-adc-as-first-line-lymphoma-treatment
https://www.merck.com/news/mercks-i