2025年3月26日復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院許曉鴻課題組在Nature Neuroscience雜志發(fā)表論文，系統(tǒng)揭示了下丘腦多肽能神經(jīng)元的單細(xì)胞投射特征，為下丘腦的功能研究提供結(jié)構(gòu)維度上的信息。

1、下丘腦多肽能神經(jīng)元單細(xì)胞投射的組學(xué)特征

研究人員利用fMOST技術(shù)對166只成年雄性小鼠下丘腦16個(gè)神經(jīng)肽能群（Agrp, Avp, Crh, Orexin, Oxt, Pmch, Pomc，Vip，Adcyap1, Nts, Penk, Pdyn, Sst, Tac1, Tac2 ，Trh）7180個(gè)單個(gè)神經(jīng)元進(jìn)行三維重構(gòu)，根據(jù)軸突投射模式定義了可分為兩大型（I型約占40%,定義為非中腦投射神經(jīng)元；II型約占60%,定義為中腦投射神經(jīng)元）、31種投射亞類（第1-31投射類型）。

具體來說，I型神經(jīng)元群包括第1-15投射類型神經(jīng)元，偏好性投射到皮質(zhì)、蒼白球、丘腦和紋狀體等非中腦區(qū)域。II型神經(jīng)元群包括第16-31投射類型神經(jīng)元，主要投射到中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）、腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和中腦上丘（SCm）等中腦區(qū)域，該型神經(jīng)元胞體分布主要在外側(cè)下丘腦區(qū)域（LHA）和腹內(nèi)側(cè)下丘腦核（VMH），富集表達(dá)神經(jīng)肽Pdyn, Tac1, Adcyap1，Tac2。
 

圖1、下丘腦多肽能神經(jīng)元單細(xì)胞投射的分類、分型

2、下丘腦多肽能神經(jīng)元投射的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)關(guān)系
由于第2、4、13、20、22投射類型神經(jīng)元群表現(xiàn)出明顯的形態(tài)和投射特征，因此研究人員對這些神經(jīng)元群進(jìn)行深度分析，揭示其投射的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)組織特征。第2類神經(jīng)元群的胞體偏向于分布丘腦底核（STN）和丘腦下旁核（PSTN），并富含表達(dá)多肽Nts，向前投射至外側(cè)蒼白球（GPe），向后投射至黑質(zhì)網(wǎng)質(zhì)部（SNr），呈現(xiàn)內(nèi)側(cè)-外側(cè)（M-L）軸的明顯結(jié)構(gòu)分布特征。

第4類神經(jīng)元群富集表達(dá)Penk 和 Adycap1，其中Penk陽性第4類神經(jīng)元群主要位于內(nèi)側(cè)視前區(qū)和下丘腦，投射到背側(cè)海馬CA1區(qū)，其神經(jīng)元群胞體的M-L軸的結(jié)構(gòu)分布與投射到CA1區(qū)軸突末端的前-后（A-P）軸分布存在顯著相關(guān)性。第22類神經(jīng)元群主要分布在乳頭體，外側(cè)乳頭體區(qū)域的Tac2陽性第22類神經(jīng)元群可投射到丘腦前核(ATN)，胞體的M-L軸分布與投射末端背-腹側(cè)軸分布存在顯著相關(guān)性，表明下丘腦不同神經(jīng)肽群體的投射靶向特定的下游區(qū)域存在明顯的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)關(guān)系。

圖2、下丘腦多肽能神經(jīng)元投射的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)關(guān)系

3、下丘腦多肽能神經(jīng)元傳統(tǒng)功能的再定義
下丘腦弓形核(ARH)腦區(qū)AgRP神經(jīng)元和POMC神經(jīng)元是控制食欲的兩類神經(jīng)元,其中AgRP神經(jīng)元產(chǎn)生食欲,POMC神經(jīng)元抑制食欲，發(fā)揮相反的作用，那么這兩類神經(jīng)元群的單細(xì)胞投射組學(xué)特征是否具有差異？通過分析發(fā)現(xiàn)POMC單個(gè)神經(jīng)元偏向于投射到PAG、中腦網(wǎng)狀核（MRN）、SCm和VTA，AgRP單個(gè)神經(jīng)元主要投射到下丘腦室旁核、下丘腦室旁核前腹、正中隆起等區(qū)域。為進(jìn)一步對這種差異進(jìn)行可評估化，研究人員根據(jù)AgRP神經(jīng)元和POMC神經(jīng)元投射特征分為四個(gè)類型，其中POMC神經(jīng)元投射特征主要為M型（投射到中腦）和I型（局部投射到下丘腦），AgRP神經(jīng)元投射特征主要為I型。

4、基于投射定義PAG的功能分區(qū)
傳統(tǒng)上PAG可分為腹外側(cè)PAG（vlPAG）、外側(cè)PAG（lPAG）、背內(nèi)側(cè)PAG（dmPAG）、背外側(cè)PAG（dlPAG），同時(shí)接受多個(gè)下丘腦多肽能神經(jīng)元輸入。研究人員根據(jù)單個(gè)下丘腦神經(jīng)元對于PAG投射的重疊性和相關(guān)性，重新定義了7個(gè)PAG功能子區(qū)，使神經(jīng)環(huán)路研究更具特異性，有利于下丘腦環(huán)路功能解析。

圖3、基于投射定義PAG的功能分區(qū)

參考文獻(xiàn)：Jiao, Z., Gao, T., Wang, X. et al. Projectome-based characterization of hypothalamic peptidergic neurons in male mice. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01919-0

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