大腦中的有氧糖酵解在衰老過程中下降，并與阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥和中風等疾病密切相關。在抑郁癥患者和動物模型的前額葉皮層（PFC）中葡萄糖代謝受損，抗抑郁治療可改善這種障礙。星形膠質細胞中糖酵解衍生的L-乳酸可以作用到神經元，并影響神經元的生存和活動，這對于睡眠-覺醒周期和記憶鞏固的維持是必要的。

2023年2月9日廣州醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院孫向東研究團隊在Nature Communications雜志上發(fā)表文章揭示星形膠質細胞酸乳脫氫酶A通過鉀離子通道調節(jié)神經元興奮性和抑郁樣行為。

1、慢性應激降低LDHA水平

研究人員通過慢性應激模型引起小鼠出現抑郁樣行為，蛋白質組學技術發(fā)現mPFC區(qū)域差異性富集表達的蛋白主要為葡萄糖代謝和ATP代謝信號。胞外酸化速率實驗也發(fā)現這些表現抑郁樣行為小鼠存在糖酵解和糖酵解能力受損，催化L-乳酸生成的糖酵解酶乳酸脫氫酶A（LDHA)水平降低，LDHB水平沒有發(fā)生變化。

進一步通過構建基因工具鼠敲除LDHA或通過病毒特異性敲低dmPFC腦區(qū)LDHA后，可降低胞外LDHA水平，神經元放電活動減少，并引起小鼠抑郁樣行為的出現。

2、星形膠質細胞上的LDHA調控抑郁樣行為

LDHA表達在神經元和星形膠質細胞上，通過病毒策略特異性敲除星形膠質細胞上的LDHA后能夠降低神經元興奮性，引起小鼠抑郁樣行為，但在敲除興奮性神經元上的LDHA并不引起抑郁樣行為的發(fā)生。在特異性促進LDHA表達或外源性注射L-乳酸能夠明顯改善抑郁樣行為，這就表明星形膠質細胞上的LDHA在調控L-乳酸產生和抑郁樣行為中發(fā)揮重要作用。

羥基羧酸受體1（HCAR1）是L-乳酸的G蛋白偶聯受體，可調節(jié)神經元活動。然而通過病毒敲低HCAR1后并不影響小鼠在強迫游泳中的不動時間和糖水消耗率。但在敲除dmPFC腦區(qū)興奮性錐體神經元上的L-乳酸轉運體MCT2，神經元放電頻率降低，強迫游泳中的不動時間增加，糖水消耗減少。

圖2：星形膠質細胞上的LDHA調控抑郁樣行為
 

3、LDHA通過BK通道調控神經元活動

 神經元受到外界刺激而發(fā)生去極化時，鈣離子激活鉀通道，能夠促進膜的復極化。而當電位降至靜息狀態(tài)時，鉀通道未關閉，細胞進一步發(fā)生超極化。這種超極化會在100 ～ 200 ms內恢復至靜息電位，被稱為快速的后超極化(fAHP)（2）， 可受大電導鈣離子激活的鉀離子通道（BK)調控。
研究人員發(fā)現慢性暴露在L-乳酸后神經元放電頻率增加。在抑郁樣小鼠、LDHA敲除小鼠中fAHP的振幅均升高，BK通道拮抗劑可阻斷這種升高。此外，在特異性降低dmPFC腦區(qū)BK通道蛋白表達后，敲除LDHA并不引起抑郁樣行為，這就表明L-乳酸通過依賴于BK通道的fAHP調控神經元放電活動。

總結

本文發(fā)現在慢性應激后引起背內側前額葉皮層LDHA水平降低，存在代謝障礙，引起抑郁樣行為，并揭示了LDHA通過BK通道引起上述行為障礙。

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