盡管全球庫存化合物的數量 (現在約為 1,900 萬) 每年僅增長百分之幾，但按需定制化合物數量幾乎呈指數增長，目前按需定制化合物的需求量已經增長至數百億個分子，數年后將達到 10¹¹- 10¹² 數量級 (圖 1A)。如果能夠針對化學空間進行有效的挖掘必定能夠發現更多有價值的藥物。預知到其中蘊藏的巨大前景，MCE  基于經過實驗驗證的化學反應規則和高質量的 4 萬余種庫存分子砌塊，依托強大的計算能力，選擇合適的反應方案后 (圖 1B)，構建了具有 4 千多萬個分子的虛擬組合化合物庫。

圖 1. 組合化學探索無限化學空間^[1][2]。

A. 按需定制化合物增長需求量 (NPMI 分析); B. 虛擬組合化合物庫反應規則舉例。

具備類藥性的化合物不一定能成為藥物，但是在理化性質上具備極高的成為藥物的可能性。MCE 計算化學團隊充分考慮化合物的類藥性，剔除了虛擬組合化合物庫中所有不符合“Lipinski”五原則 (MW<500 g/mol、HBD<5、HBA<10、LogP<5、RB<10、PSA<140 Å) 的分子。除此之外，庫中分子經進一步過濾篩選(MedChem/REOS Filter)，剔除了不合適的化學結構 (如泛測定干擾/PAINS 化合物)，避免“目標錯誤”。

化合物庫的分子結構多樣性是實現其生物活性多樣性的基礎，MCE 計算化學團隊詳細分析了虛擬組合化合物庫的 BMS 骨架及谷本相似度，優選分子組成虛擬類藥多樣庫。最后，化學合成團隊基于一鍋法平行反應對庫中分子進行合成驗證。舍棄低效的反應方案后，計算化學團隊對虛擬類藥多樣庫進行迭代優化，最終得到了可以滿足 85% 以上可合成性 (SAscore<6) 的 1,000 萬虛擬類藥多樣庫 (HY-L912V)。庫中分子預測 1-2 步化學反應即可獲得，適于高通量合成，大型虛擬篩選/AI 篩選利器！優中擇優的 5 萬虛擬類藥多樣庫 (HY-L910V) ，具有 4.67 萬種 BMS 骨架，廣泛的化學空間，將呈現多樣性的生物學效應。

圖 2. MCE MegaUni 類藥多樣庫建庫流程。 

傳統的高通量篩選需要在實驗室內對大量化合物進行生物活性篩選，實驗及設備操作繁瑣，成本較高。相較之下，虛擬篩選則是通過計算機模擬和預測的方法，在大量化合物數據庫中篩選出具有潛在生物活性的化合物，能夠大大加速藥物研發過程，減少實驗成本和研發周期 (圖 3)。隨著 AlphaFold 時代的到來，越來越多的蛋白結構已被精準的預測到，基于蛋白結構的虛擬篩選方法已突破禁錮，在新藥研發領域受到越來越多科研人員的青睞。化合物數據庫作為虛擬篩選的重要工具，同樣決定了小分子藥物研發的速度和質量。定制類藥多樣庫，全新分子結構，新型苗頭物藍海，虛擬篩選/AI 篩選的不二選擇！

圖 3. 高通量篩選與虛擬篩選周期和成本對比^[3]。

▐ 關于 MCE  
MCE 可提供活性化合物庫、類藥多樣性庫、虛擬篩選數據庫等 200 余種化合物庫，化合物總數約 2,600 萬，相關產品推薦如下：

參考文獻：
[1] Irwin, John J, et al. ZINC20-A Free Ultralarge-Scale Chemical Database for Ligand Discovery. J Chem Inf Model. 2020 Dec 28;60(12):6065-6073.

[2] Hoffmann T, Gastreich M. The next level in chemical space navigation: going far beyond enumerable compound libraries. Drug Discov Today. 2019 May;24(5):1148-1156.

[3] Nazarova AL, Katritch V. It all clicks together: In silico drug discovery becoming mainstream. Clin Transl Med. 2022 Apr;12(4):e766.