Exenatide通過抑制hKv1.5和hNav1.5通道降低房顫易感性的研究
研究背景：
近期，南京中醫(yī)藥大學(xué)曹鵬團(tuán)隊(duì)在自然指數(shù)期刊Journal of Biological Chemistry上發(fā)表了題為“Exenatide reduces atrial fibrillation susceptibility by inhibiting hKv1.5 and hNav1.5 channels”的論文。曹鵬研究員為該論文通訊作者，周謙副研究員為該論文第一作者，河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院電生理研究所郝國梁博士為共同第一作者，南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一通訊單位。該研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2023YFC2308200）等項(xiàng)目資助。
Exenatide（商品名百泌達(dá)）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，源自有毒蜥蜴（Heloderma Shoulderum）唾液分離出的 Exendin-4，臨床上廣泛用于治療II型糖尿病。Exenatide不僅具有良好的降糖作用，還具有獨(dú)立的心血管保護(hù)效應(yīng)，但其是否具有抗房顫作用尚未有報(bào)道。
研究方法與結(jié)果：
本研究首先采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Exenatide可逆地抑制了IKv1.5，IC50為3.08 μM，使hKv1.5通道的穩(wěn)態(tài)激活曲線顯著右移，主要作用于hKv1.5通道的關(guān)閉狀態(tài)。Exenatide可逆性地抑制了INav1.5，IC50為3.3 μM，顯著左移了hNav1.5通道失活曲線，并減緩了hNav1.5通道從失活恢復(fù)的過程，對(duì)hNav1.5通道的抑制作用具有頻率依賴性，主要作用于hNav1.5通道的開放和失活狀態(tài)。此外，Exenatide能夠延長(zhǎng)大鼠心房肌細(xì)胞的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間并抑制外向鉀電流Iss和Ito，但不抑制L型鈣電流。采用Mapping電標(biāo)測(cè)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Exenatide顯著抑制了大鼠離體心臟房顫模型下心房組織傳導(dǎo)紊亂并延長(zhǎng)了動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期。最后發(fā)現(xiàn)，Exenatide減輕了大鼠離體心臟和大鼠模型的房顫誘發(fā)率和持續(xù)時(shí)間。以上證據(jù)表明Exenatide通過抑制IKv1.5和INav1.5減輕大鼠離體心臟和大鼠的房顫易感性。
Figure 1. Exenatide抑制hKv1.5電流
Figure 2. Exenatide對(duì)hKv1.5電流的抑制特性
Figure 3. Exenatide抑制hNav1.5電流
Figure 4. Exenatide對(duì)hNav1.5電流的抑制特性
近期，南京中醫(yī)藥大學(xué)曹鵬團(tuán)隊(duì)在自然指數(shù)期刊Journal of Biological Chemistry上發(fā)表了題為“Exenatide reduces atrial fibrillation susceptibility by inhibiting hKv1.5 and hNav1.5 channels”的論文。曹鵬研究員為該論文通訊作者，周謙副研究員為該論文第一作者，河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院電生理研究所郝國梁博士為共同第一作者，南京中醫(yī)藥大學(xué)為第一通訊單位。該研究獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2023YFC2308200）等項(xiàng)目資助。
Exenatide（商品名百泌達(dá)）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，源自有毒蜥蜴（Heloderma Shoulderum）唾液分離出的 Exendin-4，臨床上廣泛用于治療II型糖尿病。Exenatide不僅具有良好的降糖作用，還具有獨(dú)立的心血管保護(hù)效應(yīng)，但其是否具有抗房顫作用尚未有報(bào)道。
研究方法與結(jié)果：
本研究首先采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Exenatide可逆地抑制了IKv1.5，IC50為3.08 μM，使hKv1.5通道的穩(wěn)態(tài)激活曲線顯著右移，主要作用于hKv1.5通道的關(guān)閉狀態(tài)。Exenatide可逆性地抑制了INav1.5，IC50為3.3 μM，顯著左移了hNav1.5通道失活曲線，并減緩了hNav1.5通道從失活恢復(fù)的過程，對(duì)hNav1.5通道的抑制作用具有頻率依賴性，主要作用于hNav1.5通道的開放和失活狀態(tài)。此外，Exenatide能夠延長(zhǎng)大鼠心房肌細(xì)胞的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間并抑制外向鉀電流Iss和Ito，但不抑制L型鈣電流。采用Mapping電標(biāo)測(cè)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Exenatide顯著抑制了大鼠離體心臟房顫模型下心房組織傳導(dǎo)紊亂并延長(zhǎng)了動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期。最后發(fā)現(xiàn)，Exenatide減輕了大鼠離體心臟和大鼠模型的房顫誘發(fā)率和持續(xù)時(shí)間。以上證據(jù)表明Exenatide通過抑制IKv1.5和INav1.5減輕大鼠離體心臟和大鼠的房顫易感性。
Figure 1. Exenatide抑制hKv1.5電流
Figure 2. Exenatide對(duì)hKv1.5電流的抑制特性
Figure 3. Exenatide抑制hNav1.5電流
Figure 4. Exenatide對(duì)hNav1.5電流的抑制特性
Figure 5. Exenatide對(duì)hNav1.5通道失活后電流恢復(fù)和頻率依賴性抑制作用
Figure 6. Exenatide對(duì)成年大鼠心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位和心臟其他離子通道電流影響
Figure 7. Exenatide減輕大鼠離體心臟房顫易感性
Figure 8. Exenatide減輕大鼠房顫易感性
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