9月21日，Molecular Cell在線發表了國家生物醫學分析中心李濤研究員和周濤研究員合作的題為“NLRP3 phosphorylation is an essential priming event for inflammasome activation”的最新研究成果。該文報道了磷酸化是NLRP3炎癥小體預激活階段(Priming)的關鍵分子事件，闡明了磷酸化修飾在NLRP3炎癥小體通路激活中的重要調控作用，豐富了對固有免疫應答機制的認識。國家生物醫學分析中心的李濤研究員和周濤研究員為本文通訊作者，宋楠博士為第一作者。本研究使用了賽業生物CRISPR/Cas9 技術制備的點突變小鼠。

論文解讀：

固有免疫系統是機體抵御病原體入侵的第一道防線。宿主針對病原體的快速檢測，主要依賴于模式識別受體。NLRP3是NLR模式識別受體家族中的重要成員，能夠識別病原體及組織損傷相關的分子模式。NLRP3激活后與凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)、半胱天冬氨酸酶-1(Caspase-1)等蛋白質分子組裝形成多聚復合物——炎癥小體，促進白介素-1等炎性因子的分泌及細胞焦亡的發生，誘發劇烈炎癥反應。NLRP3炎癥小體異常激活與腫瘤、自身免疫疾病等多種重大疾病密切相關。因此，深入研究NLRP3炎癥小體的激活過程，闡明炎癥小體復合物中關鍵分子的調控機制，是發現治療上述疾病新靶標的重要途徑。

已有研究表明，NLRP3炎癥小體激活受到兩級信號調控，第一級信號為預激活(Priming)，第二級信號為組裝(Assembly)。目前關于第二級信號的調控機制已有較多報道，但第一級信號如何調控炎癥小體激活仍不清楚。

在該項研究中，研究人員首先采用質譜技術鑒定到NLRP3蛋白質第194位絲氨酸(Ser194)的磷酸化修飾，進一步發現該位點磷酸化修飾特異發生于炎癥小體激活的第一級信號(Priming)階段。通過炎癥小體體外重建、磷酸化位點突變knock-in小鼠構建以及生物信息學分析等一系列體內體外實驗手段，研究者深入揭示了JNK1是NLRP3 Ser194磷酸化的激酶，該磷酸化修飾介導了NLRP3去泛素化及寡聚化，進而促進NLRP3炎癥小體激活（下圖）。

同時，研究還發現，封閉該位點的磷酸化可以抑制疾病相關NLRP3突變體的自激活，為NLRP3介導自身免疫綜合征等疾病的治療提供了潛在靶點。

來源：BioArt——由賽業生物科技有限公司轉載發布

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