“禿”如其來是不少人的煩惱。然而，令大部分人沒想到的是，我們惜“發”如命，有人卻薅頭發上癮。這其實是一種由遺傳及心理因素共同作用下引起的疾病——拔毛癖。小鼠敲除Hoxb8基因變得過分的愛梳理自己,并形成毛發禿斑以及皮膚創傷。這種行為類似于患有拔毛癖的人類的行為。今天我們就一起來了解拔毛癖和研究其的Hoxb8基因編輯小鼠。

拔毛癖
拔毛癖最早由法國醫生Hallopeau于1889年報道，是一種人為導致的外傷性脫發。我國的發病率不詳，美國的發病率約１％。據估計，女性一生中發生拔毛癖的機率為0.6％～3.4%，而男性為0.6％～1.5%。

拔毛癖 (TTM) 的特征是從不同部位反復拔毛，導致明顯的脫發。TTM 在 DSM-IV 中被歸類為沖動控制障礙，但現在被歸類到 DSM-5 的強迫癥相關障礙部分。^[2] 其中個體無法抵抗拔掉自己頭發的沖動，已證實, 拔毛癖患者更容易罹患強迫癥(OCD), 且可能同時患有進食障礙和軀體變形障礙。盡管尚未進行全面、大規模的流行病學研究，但據較小規模的研究估計，TTM 會影響 1-3.5% 的晚期青少年和年輕成人；不幸的是，年幼兒童的發病率仍然未知。在整個發育范圍內，患者可能會出現醫療并發癥，例如牽拉部位的皮膚刺激、感染和重復使用手部受傷。^[3]

Hoxb8基因編輯小鼠表型

家系研究提示拔毛癖具有家族遺傳性，拔毛癖患者一級親屬的終生患病率可達5%。基因敲除的動物模型提示，HoxB8、SAPAP3及SliTrk5基因與模擬拔毛行為相關，但拔毛癖的致病基因或易感基因尚需深入研究。

Hoxb8基因是Antp homeobox家庭的成員，編碼具有homeobox DNA 結合域的核蛋白。編碼的蛋白質作為參與發育的序列特異性轉錄因子起作用。該基因的表達增加與結直腸癌有關。

Vol.1  Hoxb8基因敲除小鼠
1. 打靶策略
通過在2號外顯子內插入loxP-Neo-loxP導致Hoxb8基因被破壞（Hoxb8-Neo)，從而喪失基因功能，也可通過Cre重組酶去除Neo盒，只殘留loxP位點在基因座中(Hoxb8-lox)。^[1]

圖1. Hoxb8基因敲除小鼠打靶策略[1]

2. 表型
敲除該基因后小鼠變得過分的愛梳理自己,并形成毛發禿斑以及皮膚創傷。這種行為類似于患有強迫性譜系障礙拔毛癖的人類的行為。

Vol.1  Hoxb8點突變小鼠
1. 表型
Hoxb8純合突變小鼠在其側向和腹側體表上顯示出大的禿斑。脫毛的程度各不相同，從出現禿斑的小鼠到同樣有深度開放性傷口的受影響更嚴重的動物。對突變小鼠的檢查顯示，大量體毛被困在牙齦和牙齒之間，并存在于它們的胃中，這表明突變小鼠主動去除了自己的毛發。對取自Hoxb8突變小鼠無毛身體區域的皮膚進行的組織學分析表明，與野生型同窩仔的類似位置的皮膚相比，表皮增厚，這種增厚僅在具有無毛斑塊的老年小鼠中觀察到；這些觀察結果表明，受影響小鼠的表皮增厚是脫毛和傷口愈合的結果，而不是行為的原因。
 

圖2. Hoxb8突變小鼠過度理毛導致的損傷

2. 行為分析
Hoxb8突變純合小鼠似乎具有正常的運動控制，此外，飼養和筑巢似乎都正常。相比之下，當分析理毛行為時，發現Hoxb8突變小鼠與對照之間存在顯著差異，當計算梳理時間的比例時，發現Hoxb8突變小鼠在理毛行為上花的時間幾乎是其對照的兩倍；此外，突變小鼠梳理了它們身體的所有區域，并且在執行這些動作時似乎沒有困難。很明顯，相對于同窩對照，Hoxb8突變純合小鼠花費了過多的時間舔身體。這些Hoxb8突變小鼠表現出過度的舔和咬身體導致了它們大量的毛發脫落和傷口。
 

圖3. Hoxb8突變小鼠的行為分析

與小鼠Hoxb8功能喪失相關的過度理毛行為具有潛在的臨床意義，因為它可能與人類拔毛癖的病因有關。小鼠和人類的病理非常相似。關于拔毛癖應歸類為強迫癥（OCD）還是沖動控制障礙存在爭議，這些Hoxb8突變小鼠可能為 OCD 樣表型的藥理學分析提供重要的動物模型。

參考文獻：
1. Greer JM, Capecchi MR. Hoxb8 is required for normal grooming behavior in mice. Neuron. 2002 Jan 3;33(1):23-34. doi: 10.1016/s0896-6273(01)00564-5. PMID: 11779477.

2. Lamothe H, Baleyte JM, Mallet L, Pelissolo A. Trichotillomania is more related to Tourette disorder than to obsessive-compulsive disorder. Braz J Psychiatry. 2020 Jan-Feb;42(1):87-104. doi: 10.1590/1516-4446-2019-0471. PMID: 31576938; PMCID: PMC6986481.

3. Franklin ME, Zagrabbe K, Benavides KL. Trichotillomania and its treatment: a review and recommendations. Expert Rev Neurother. 2011 Aug;11(8):1165-74. doi: 10.1586/ern.11.93. PMID: 21797657; PMCID: PMC3190970.

4. Chen SK, Tvrdik P, Peden E, Cho S, Wu S, Spangrude G, Capecchi MR. Hematopoietic origin of pathological grooming in Hoxb8 mutant mice. Cell. 2010 May 28;141(5):775-85. doi: 10.1016/j.cell.2010.03.055. PMID: 20510925; PMCID: PMC2894573.