已知逆轉錄病毒通過將其已被反轉錄為 DNA 的 RNA 的拷貝，插入宿主基因組進行復制。該過程形成整合體 (intasome)，一種核蛋白復合物，包含結合在病毒 DNA 末端的病毒整合酶的拷貝。INSTI 通過抑制病毒整合酶阻止 HIV 復制，并已廣泛用于 HIV 治療。

圖 2. IN 活性位點中第二代 INSTI 的結合模式

通過 BIC 與 Q148H/G140S 突變的 SIVrcm 整合體的結合成像和精確模型中 ，氨基酸變化導致結合藥物位置發生移位，氫鍵需要在 Glu¹⁵² 和 His¹⁴⁸ 側鏈中重新定位，這與 Mg²⁺ 離子的配位和藥物結合不相容，解釋了HIV 對 INSTI 的抗性機制。由 INSTI 活性結合位點獲得截斷的抑制劑類似物 1(analog1)，評估其抗 HIV Q148H/G140S 的能力，發現氨基酸的取代增高了 DTG 與 HIV-1 整合體的解離速率，且對截短衍生物的影響更大，這表明與結合 IN β4-α2 連接器是第二代 INSTI 的關鍵特征。

原文鏈接：Cook NJ, et al. Structural basis of second-generation HIV integrase inhibitor action and viral resistance. Science. 2020 Feb 14;367(6479):806-810.

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