固有淋巴細胞 (ILC) 是一種存在于組織中，通過分泌信號分子來調節機體對病原體免疫反應的先天免疫細胞。當這些細胞出現異常時，就可能導致過敏、哮喘和自身免疫性疾病。雖然人們對ILC2s了解很多，但對ILC3s如何參與銀屑病背后的炎癥反應知之甚少。

在本期推送所帶來的一項研究中，科學家將單細胞基因表達和染色質狀態圖譜與生信分析相結合，以破譯這種炎癥性皮膚病中皮膚內ILC之間的異質性。

銀屑病作為一種自身免疫性疾病，其癥狀主要表現為皮膚出現紅色、發炎的斑塊，通常伴隨干燥、發癢和鱗片狀。這種皮膚細胞的積累會觸發免疫系統，而免疫系統則會將這種皮膚細胞誤認為是病原體，但這其中所涉及的機制途徑尚不清楚。

效應細胞是在免疫反應中被激活的相對短命的細胞。在健康人群中，大多數效應皮膚ILC是五組ILC之一的ILC2^[1]。而在患有銀屑病的人類和小鼠皮膚中發現存在ILC3^[2]，并且會隨著治療而減少^[3]，這表明是ILC3導致了銀屑病的炎癥特征。然而，尚不清楚ILC2和ILC3的組成在銀屑病進展過程中是如何或何時發生變化的。

圖片來源：Kazlouskaya V, Collins MK. Psoriasis. PathologyOutlines.com

在Bielecki等人的一項研究中，使用10x單細胞基因表達和單細胞ATAC（轉座酶可及染色質測定法）發現皮膚ILC不是以離散狀態存在的，而是沿著一個連續體存在，這是一種易致病的、靈活的細胞狀態，可能會被環境壓力源或其他誘因完全激活^[4]。這對免疫學家如何研究銀屑病以及他們如何確定哪些細胞或過程可能成為治療靶點都十分有意義。

用單細胞轉錄組學揭示ILC異質性

研究使用銀屑病小鼠模型，在疾病進展的不同階段，對從耳部皮膚細胞分離的ILC進行了單細胞RNA測序 (scRNA-seq)。發現細胞跨越了一個反映流體狀態的轉錄連續體，包括靜息狀態和ILC2效應狀態。

使用數據模型來捕獲疾病發展過程中的不同時間點，根據其基因表達程序描述主要類型的細胞。研究標記了其中三種狀態：

“類靜息態”，其中基因活動代表靜息、初始和中樞記憶T細胞；

“ILC2”，具有與ILC2和輔助T細胞-2相關的基因以及趨化因子基因；

“ILC3樣”，一種時間依賴性基因表達程序，促炎、ILC3和輔助T細胞-17相關基因增加。

在小鼠模型中，隨著疾病的進展，研究發現連續體轉變為包含ILC3樣細胞的一個亞群，這些細胞也表達ILC2特有的細胞因子特征。對更多的數據分析推斷出這些ILC3樣細胞能夠從多種細胞狀態中產生，包括從靜息細胞、ILC2和其他皮膚ILC轉化而來。

染色質可及性分析證實了類ILC3轉變的可能性

為了測試銀屑病發病前染色質是否表現出過渡傾向，他們對來自初始和白細胞介素 (IL)-23誘導（第4天）小鼠的ILCs進行了單細胞ATAC-seq。IL-23刺激ILC3產生細胞因子IL-17和IL-22，導致銀屑病中的皮膚炎癥。與scRNA-seq分析結果相似，基于染色質可及性的基因活性顯示，在誘導前和誘導后，細胞中ILC2特異性基因都活躍，而ILC3特異性基因在誘導后更活躍。相反，與ILC2偏向和靜息樣皮膚ILCs相關的轉錄因子的結合位點在細胞誘導前是可接近的，并且隨著銀屑病被刺激而增加，這使得這些細胞有可能產生ILC3樣反應。

ILC靈活細胞狀態的發現開啟銀屑病研究的新模式

使用銀屑病小鼠模型，Bielecki等人利用單細胞技術表征了皮膚ILC及其在疾病進展過程中轉變為ILC3的可能。通過該研究我們可以知道這些細胞生活在連續體狀態，而不應再被視為離散的細胞類型，此外，這種靈活的細胞狀態可能會增加皮膚的彈性。以上這些將大大有助于改善科學家未來設計研究銀屑病的方式。

參考文獻：

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• [4] Bielecki P, et al. Skin-resident innate lymphoid cells converge on a pathogenic effector state. Nature 592: 128–132 (2021). doi: 10.1038/s41586-021-03188-w