新型冠狀病毒肺炎（CoronaVirusDisease2019，COVID-19）自19年底爆發距今已有近四年的時間，依舊沒有被徹底克服，科學家們一直致力于新冠病毒（SARS-CoV-2）的研究，雖然COVID-19被認為主要是一種呼吸系統疾病，但臨床上發現有部分新冠患者出現意識障礙、癲癇、感覺障礙和其他神經系統癥狀，因此科學家們判斷SARS-CoV-2有可能也會攻擊大腦。

2021年3月，耶魯大學Alkiko Iwasaki團隊利用人類大腦類器官，ACE2轉基因SARS-CoV-2模型小鼠，以及臨床分析等手段，首次明確發現新冠病毒可以直接感染神經元，并誘發代謝紊亂；新冠病毒可誘發了神經系統缺氧，從而導致了神經細胞凋亡。

同年10月， Kristian Pietras團隊發表了一篇題為“Infection of Brain Pericytes Underlying Neuropathology of COVID-19 Patients”的文章，從病理學角度應用多重熒光免疫組化技術（mIHC）研究了SARS-CoV-2對大腦的影響。

早在疫情之始，研究人員就已證明了SARS-CoV-2進入宿主細胞的主要受體是血管緊張素轉化酶II（ACE2），于是Kristian Pietras團隊對一位COVID-19患者的額葉皮層切進行了四重熒光多染，染了ACE2、CD31+血管內皮細胞和PDGFRβ+血管周細胞，結果顯示ACE2僅由周細胞表達。

SARS-CoV-2是一組正鏈、單鏈RNA病毒，被它感染的細胞，在病毒復制過程中會產生雙鏈RNA（dsRNA），可作為中間體被檢測到。應用dsRNA的J2抗體進行免疫組化，Kristian Pietras團隊在COVID-19患者大腦中離散的血管周圍的非內皮細胞中發現了點狀陽性分布，而未感染患者的大腦則無信號，該結果進一步證實了腦周細胞確實對病毒感染特別敏感，并可能作為SARS-CoV-2進入中樞神經系統的“窗口”。

初步掌握了一些SARS-CoV-2感染大腦的證據以后，研究團隊猜想這種感染很有可能導致神經炎癥。通過對COVID-19患者和未感染患者的腦切片的5種免疫細胞群（包括輔助T細胞和細胞毒性T淋巴細胞、調節性T細胞、B細胞和巨噬細胞）進行mIHC染色，結果證實了這一猜想。

2020年末，一個美國研究團隊發現，新冠病毒還能讓血腦屏障出現“漏洞”，潛在破壞大腦神經網絡。Kristian Pietras團隊就此也進行了七重熒光免疫組化分析，結果顯示血管周圍出現纖維蛋白原的滲漏，證實了SARS-CoV-2感染周細胞，破壞了組織緊密的血腦屏障。

藍色箭頭：血管周圍滲漏的纖維蛋白原暈
新冠病毒變異速度之快令人咋舌，由此也可預見針對它的研究也將在未來的很長一段時間持續進行。多重熒光免疫組化能夠呈現相較于常規免疫組化/熒光信息量更豐富的圖像結果，絕對是病理研究的一大助力。