圖1. 研究概述（Aβ：淀粉樣蛋白-β;AD：阿爾茨海默病; M7CK：TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域）

本研究在阿爾茨海默病患者的腦樣本中觀察到TRPM7的表達(dá)減少后，那德課題組進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬體中TRPM7的表達(dá)量也顯著下降。在小鼠海馬原代神經(jīng)元培養(yǎng)中，作者還發(fā)現(xiàn)全長的TRPM7或其功能性激酶結(jié)構(gòu)域(M7CK)的過表達(dá)阻止了Aβ對突觸的毒性。而且，單獨(dú)過表達(dá)TRPM7的離子通道部分或激酶活性被抑制的TRPM7突變體不具有相同的保護(hù)作用。

TRPM7的功能激酶結(jié)構(gòu)域在不同年齡的阿爾茨海默病的年輕(5-6個(gè)月)和老年(14個(gè)月)模型小鼠的海馬體中過表達(dá)可以分別預(yù)防和逆轉(zhuǎn)其記憶缺陷。其激酶結(jié)構(gòu)域能夠有效修復(fù)其腦內(nèi)突觸密度，并減少其海馬體中的淀粉樣蛋白沉積。

在原代神經(jīng)元培養(yǎng)和小鼠腦中，作者還發(fā)現(xiàn)TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域與MMP14(一種參與降解Aβ的金屬蛋白酶)相互作用并將其激活。TRPM7的激酶結(jié)構(gòu)域?qū)Φ矸蹣拥鞍椎某练e的影響是通過其激酶段直接激活蛋白酶MMP14的活性所介導(dǎo)的，并通過MMP14促進(jìn)其腦內(nèi)Aβ的降解和清除。

這項(xiàng)研究表明，TRPM7在神經(jīng)退行性疾病病理過程中表達(dá)量下降，并揭示了TRPM7通過參與降解Aβ進(jìn)而影響阿爾茨海默病病理進(jìn)程的科學(xué)機(jī)制。這種科學(xué)機(jī)制可能是阿爾茨海默病領(lǐng)域在基礎(chǔ)研究和治療應(yīng)用水平上的概念進(jìn)步。

來自復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所那德課題組的博士生張?jiān)娒群筒荟�霏是該論文的共同第一作者。來自�?fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究所的那德(Nashat Abumaria)研究員和李薇副研究員是該論文的共同通訊作者。來自中國科學(xué)院IRCBC的王文元研究員和陳椰林研究員為本課題提供了5XFAD的模型小鼠。這項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金(NSFC)、上海市科技重大專項(xiàng)、張江(ZJ)實(shí)驗(yàn)室和上海市腦科學(xué)與類腦技術(shù)中心的支持。


該研究使用的Noldus(諾達(dá)思)產(chǎn)品主要包括：

鼠類家居行為觀測箱(PhenoTyper)

Shimeng Zhang.et al.TRPM7 kinase activity induces amyloid-β degradation to reverse synaptic and cognitive deficits in mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Signal.16,eade6325(2023).