高通量篩選技術加速聯合用藥研究，助力藥物組合測試系統(tǒng)化
目前，藥物開發(fā)主要通過針對與疾病相關靶點進行高選擇性藥物進行篩選。然而，高選擇性藥物并不一定體內仍然表現出選擇性和高效性。
這可能是因為在有效劑量下的不良反應或生物系統(tǒng)的補償機制導致的。高通量篩選技術因其微量、快速、靈敏、高效等特點，已經逐漸成為加快藥物聯合治療研究的有力工具。
與單一給藥相比，聯合用藥具有增強藥物療效、減少劑量依賴性毒性和防止出現耐藥性等潛在優(yōu)勢，尤其是在癌癥及抗感染治療方面。然而，由于可能的藥物組合的數量特別巨大，發(fā)現具有協同作用藥物組合的篩選仍然是一個費力且偶然的過程。近年來，高通量篩選技術高通量篩選技術作為藥物開發(fā)的重要工具，在加速藥物組合研究中同樣發(fā)揮重要作用，使藥物組合測試更加系統(tǒng)化。
Patricia Jaaks 等科學家在 125 種不同腫瘤細胞系中對 46 種化療及靶向藥物的 2025 種兩兩組合藥物進行篩選，發(fā)現協同作用通常會發(fā)生在藥效較弱或藥效中等的單藥組合中，其中靶向藥物組合比化療藥物組合更有可能產生協同作用。最終研究結果還表明：伊利替康和 CHEK1i 在KRAS-TP53 雙突變結腸癌細胞中發(fā)揮了協同作用，且抑制了腫瘤異植物的生長。
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這可能是因為在有效劑量下的不良反應或生物系統(tǒng)的補償機制導致的。高通量篩選技術因其微量、快速、靈敏、高效等特點，已經逐漸成為加快藥物聯合治療研究的有力工具。
與單一給藥相比，聯合用藥具有增強藥物療效、減少劑量依賴性毒性和防止出現耐藥性等潛在優(yōu)勢，尤其是在癌癥及抗感染治療方面。然而，由于可能的藥物組合的數量特別巨大，發(fā)現具有協同作用藥物組合的篩選仍然是一個費力且偶然的過程。近年來，高通量篩選技術高通量篩選技術作為藥物開發(fā)的重要工具，在加速藥物組合研究中同樣發(fā)揮重要作用，使藥物組合測試更加系統(tǒng)化。
■ 高通量篩選中的組合篩選
目前已經有不少利用高通量篩選技術進行聯合給藥相關研究報道，如美國國家癌癥研究所 (NCI) 對 104 種 FDA 批準的抗癌藥物的 5000 種組合，在 60 種特定人類腫瘤細胞系中進行篩選，得到了多種具有潛在治療價值的藥物組合方式，并將篩結果匯總為數據庫: NCI-ALMANAC (大型抗腫瘤藥物組合矩陣)。Patricia Jaaks 等科學家在 125 種不同腫瘤細胞系中對 46 種化療及靶向藥物的 2025 種兩兩組合藥物進行篩選，發(fā)現協同作用通常會發(fā)生在藥效較弱或藥效中等的單藥組合中，其中靶向藥物組合比化療藥物組合更有可能產生協同作用。最終研究結果還表明：伊利替康和 CHEK1i 在KRAS-TP53 雙突變結腸癌細胞中發(fā)揮了協同作用，且抑制了腫瘤異植物的生長。
圖 1. 組合藥物高通量篩選體外模式
然而，由于可能的藥物組合數量呈指數級增長，再加上疾病和細胞環(huán)境的影響，即使使用自動化藥物篩選設備，也無法通過盲目的實驗篩選來覆蓋所有的組合可能。因此，基于藥物組合實驗數據，通過藥物作用機制分析，借助 AI 技術，實現計算機方法預測藥物協同作用，對于指導發(fā)現合理的藥物組合，加速臨床轉化至關重要。
■ AI 技術助力藥物組合研究
多種藥物組合測試數據已經公布，一些大型免費數據庫也已經建立，如芬蘭分子醫(yī)學研究所、赫爾辛基大學發(fā)布的可免費訪問的癌癥聯合用藥數據門戶 DrugComb 目前已經收錄 739964 種藥物組合數據，涵蓋 2300 多種不同的細胞系，并具有最先進的機器學習模型預測藥物組合的敏感性和協同作用。此外，其他的開放訪問的藥物組合分析網絡平臺如 Combenefi、SynergyFinder、DeepSynergy 也是不錯的藥物組合數據庫。
圖 2. DrugComb 示意圖
高通量篩選技術可以加速藥物組合研究，并使藥物組合測試更加系統(tǒng)化。
在藥物組合研究中，活性化合物尤其 FDA 批準上市藥物及處于臨床研究化合物經常被用于藥物組合研究: 此類化合物具有較為明確的作用機制，且已經處于臨床研究或批準用于藥物，可以加速臨床轉化。單純的藥物組合測試不是最終的研究目的，組合測試數據結合一定的作用機制分析，找出具有協同或互補作用的機制及相關生物標記物，將更有助于疾病機制的認識，促進新的治療方法的開發(fā)
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參考文獻
1. Nat Biotechnol. 2009 Jul;27(7):659-66.
2. Cancer Res. 2017 Jul 1; 77(13):3564-3576.
3. Nature. 2022 Mar; 603 (7899):166-173.
4. Nucleic Acids Res. 2019 Jul 2;47(W1):W43-W51.
5. Nucleic Acids Res. 2021 Jul 2;49(W1):W174-W184.
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