熱門藥物靶點盤點及基于靶點的藥物篩選策略
言歸正傳 ！新藥發現有兩種主要方式，一種是基于靶點的藥物發現 (Target-based drug discovery, TDD)，一種是基于表型的藥物發現 (Phenotypic drug discovery, PDD)。其中 TDD 是針對某個和疾病機理高度相關的特定靶點，有針對性地設計大分子或小分子藥物的研發方式，也是藥物發現最常用的方式，促進了過去三十年間藥物研發的蓬勃發展。
上一次小M給大家介紹了ADC領域的明星靶點 ，而放眼整個藥物篩選領域，有一些經典靶點的實力依然不容小覷。作為藥物篩選領域的熱門靶點，GPCR、激酶、離子通道和核受體這四類靶點占藥物靶點總量的 44%，占據藥物有效靶點的 70%，足以說明這四類靶點在藥物研發中的地位[1]。
圖 1. 作為藥物靶點的主要蛋白家族[1]。
(a) 按基因家族劃分的人類藥物靶點分布; (b) 針對不同靶點的藥物占比。
那么這四大類靶點都有什么特點呢？且看小 M 為大家一一道來！
▐ GPCRG 蛋白偶聯受體 (GPCR) 家族包括大約 800 個成員，是最龐大的膜蛋白家族，廣泛分布于中樞神經系統、免疫系統、心血管等器官和組織，在細胞信號轉導過程中發揮重要生物學功能，是很多疾病的重要靶點。靶向 GPCR 的藥物占全球治療藥物市場份額 30% 左右，被認為是已批準藥物的最大靶點家族[1][2][3]。但即便如此，已批準的靶向 GPCR 的藥物也僅僅涉及約 16% 的 GPCR 靶點，預示了 GPCR 靶向藥物篩選的巨大潛力[3]。
圖 2. 各數據庫中已批準的 GPCR 靶向藥物的百分比[3]。
▐ 激酶
激酶廣泛參與細胞周期、信號傳導、蛋白調控等重要生理過程，是細胞功能的關鍵調節因子，是生物體內最大且功能最多樣的基因家族之一。激酶功能的失調與許多疾病的發生發展密切相關，是重要的藥物靶標。截至 2021 年，已有 87 種小分子激酶抑制劑獲得 FDA 及其它監管機構的批準。這些小分子抑制劑靶向的激酶靶點以及正在進行臨床試驗的相關激酶靶點共涉及約 30% 的人類激酶，表明激酶作為藥物靶點仍然有許多開發機會[4]。
圖 3. FDA 批準的激酶抑制劑[4]。
▐ 離子通道
離子通道是一類跨膜的大分子孔道，可允許離子在電化學梯度驅動下穿過細胞膜，從而完成信號傳導、細胞興奮性調節等生理功能。鉀、鈉、鈣等離子通道功能及表達異�？蓪е露喾N疾病，越來越多的新的離子通道靶點在疼痛、心血管疾病和神經系統疾病中被發現，迄今已發現 60 多種疾病與編碼離子通道的基因相關。離子通道已成為當前藥物研發中僅次于 GPCR、激酶的第三大類藥物靶點[5]。此外，離子通道在評估藥物安全性方面也至關重要，如在藥物開發的臨床前研究階段需要評估藥物的急性 hERG 抑制能力[6]。
圖 4. 激活離子通道會導致離子順著電化學濃度梯度流動[5]。
▐ 核受體
核受體(Nuclear receptors, NR) 是在細胞中發現的一類蛋白質，負責感知雄激素、甲狀腺激素和某些其他分子。人類核受體超家族具有 48 個關鍵的特征轉錄因子，調節多種重要基因的表達，在人體生理學和病理生理學的關鍵方面起著至關重要的作用。由于能夠被配體調節，核受體作為炎癥、癌癥、代謝紊亂等疾病的治療靶點有很好的成藥性，已成為新藥開發策略中的主要靶點之一[7]。FDA 有約 16% 的批準藥物靶向核受體，如靶向 FXR 的 奧貝膽酸、靶向 PPARα 的非諾貝特等[1]。
圖 5. 核受體的功能性結構域以及相關功能[7]。
看完小 M 的介紹，是不是對靶向這四類靶點的藥物篩選躍躍欲試了呢？可是化合物千千萬，要通過實驗篩選出有效的化合物是一項耗時又費力的工作，有什么方法能夠提高早期藥物篩選效率呢？別著急，讓小 M 來幫你！
在 TDD 中，化合物與靶點作用后，可以通過熒光、吸收光、化學發光等方法定量測定化合物對靶點的作用效果，從而成為化合物篩選的依據。MCE 藥篩平臺擁有 GPCR 靶向藥物篩選 、激酶譜篩選 、核受體藥物篩選和離子通道篩選等基于靶點的藥篩技術服務，結合多樣化的實體化合物庫及先導化合物優化平臺，可為客戶提供一站式的藥篩服務！那么這些技術服務各自都有哪些特點呢，一起看看小 M 為大家列出的表格吧！
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[1] Santos R, et al. A comprehensive map of molecular drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(1):19-34.
[2] Hauser AS, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):829-842.
[3] Sriram K, et al. G Protein-Coupled Receptors as Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs?. Mol Pharmacol. 2018;93(4):251-258.
[4] Attwood MM, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(11):839-861.
[5] Terstappen GC, et al. Screening technologies for ion channel drug discovery. Future Med Chem. 2010;2(5):715-730.
[6] Nogawa H, et al. hERG trafficking inhibition in drug-induced lethal cardiac arrhythmia. Eur J Pharmacol. 2014;741:336-339.
[7] De Bosscher K, et al. Nuclear receptor crosstalk - defining the mechanisms for therapeutic innovation. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(7):363-377.
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藥物篩選 離子通道 核受體
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