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天然產物在對抗癌癥多藥耐藥性中的應用

瀏覽次數:1053 發布日期:2024-7-12  來源:MedChemExpress (MCE)
耐藥性分為內在耐藥性和獲得性耐藥性:
  • 內在耐藥性是指在治療前出現耐藥性。
  • 獲得性耐藥性是指某些腫瘤細胞最初對化療敏感,在化療過程中被持續殺傷,殘留的腫瘤細胞逐漸對藥物產生耐藥性[2]
  • 多藥耐藥性(Multidrug resistance,MDR)是對具有不同化學結構、作用機制和靶點的多種藥物同時產生耐藥性的現象。

MDR 的機制復雜,主要有以下幾種[3][4]

(1)腫瘤細胞修飾腫瘤抑制靶點或其下游信號通路蛋白,通過突變誘導耐藥性

(2)腫瘤細胞具有更強的 DNA 修復能力,賦予其對鉑化合物或 PARP 抑制劑的耐藥性;

(3)腫瘤細胞過表達 ATP 結合盒 (ABC) 轉運蛋白家族成員如 ABCB1、ABCC1 和 ABCG2,這些成員可促進藥物外排,減少細胞內藥物積聚。研究較多的轉運蛋白包括 P-gp (ABCB1)、MDR-相關蛋白-1 (MRP1,ABCC1) 和乳腺癌癥耐藥性蛋白 (BCRP,ABCG2)。

圖 1. 癌癥多藥耐藥性的機制[4]

 

(4)腫瘤細胞改變其酶系統,如谷胱甘肽轉移酶 (GST) 和拓撲異構酶 (Topo);谷胱甘肽及其相關酶在細胞保護中至關重要。GSH-S-轉移酶 (GST),II期解毒酶家族的一員,催化與各種內源性和外源性成分的結合。拓撲異構酶 (Topo對 DNA 的轉錄、擴增和修復至關重要,是幾種不同機制的抗腫瘤藥物的靶點,具有顯著的抗腫瘤作用。到目前為止,已經確定了兩種類型的 Topo:Topo-I 和 Topo-II。
(5)自噬和腫瘤微環境。就 MDR 而言,自噬是一把雙刃劍,會抑制細胞凋亡也會導致 MDR。
(6)非編碼核糖核酸 (ncRNA介導的多藥耐藥性。

天然產物 (Natural products, NPs) 在疾病治療中發揮著關鍵作用,尤其是 NPs 在逆轉腫瘤細胞中的 MDR 方面顯示出潛力,這可能有助于有效的腫瘤治療 (圖 1)

圖 2. 天然產物對抗癌癥多藥耐藥性的機制[3]

(1) 作用于信號通路的多個靶點; (2) 調節酶系統; (3) 作用于DNA修復; (4) 抑制藥物外排; (5) 調節自噬。

由于 MDR 降低了化療的治療效果,甚至導致化療的失敗,因此尋找克服癌癥耐藥性的方法是必要的。多種天然產物因具有新穎的結構而被開發為抗癌藥物,其在對抗多藥耐藥性方面也具有一定的作用。

 天然產物如何對抗多藥耐藥性?

(1)作用于信號通路的多個靶點

腫瘤抑制基因,如 PTEN、p53 和乳腺癌基因 1 (BRCA1),是 IGF-1R 轉錄和/或激活的負調控因子,在各種人類癌癥中經常發生突變。
這些突變可能導致抑制腫瘤生長的信號缺失,使腫瘤生長失去控制。如 Indole-3-carbinol 通過穩定人黑色素瘤細胞中 PTEN 的表達來誘導 G1 期細胞周期停滯和凋亡,并抑制體內腫瘤生長速率[3]。Curcumin 處理通過上調 PTEN 顯著抑制細胞增殖并提高細胞凋亡率,同時通過體內外 DNMT3b 下調降低 DNA 甲基化[5]。

圖 3. Indole-3-carbinol (左) 和 Curcumin (右) 的化學結構式。

 

(2)作用于 DNA 修復

Hydroxygenkwanin 誘導線粒體損傷和 DNA 斷裂,導致細胞周期停滯和凋亡。Chrysin 抑制腫瘤細胞的存活,并影響 MCF-7 和 BT474 細胞的基因組穩定性。此外,Chrysin 可破壞 DNA-DSB 的修復,導致 DNA 損傷的積累[3]。

4. Hydroxygenkwanin (左) 和 Chrysin (右) 的化學結構式。

 

(3)抑制藥物外排

Tetrandrine 通過調節癌癥細胞中 P-gp 介導的藥物外排來逆轉 MDR。Tetrandrine 介導的 MDR 逆轉可能與抑制 P-gp 過表達、下調 Mdr1 和 Survivin mRNA 表達,從而增強細胞內抗癌藥物積累、增加癌癥細胞凋亡有關[6]。

圖 5. Tetrandrine 的化學結構式。

 

(4)調節酶系統

Tokinolide B  能抑制 GST 的活性[3],Coniferyl ferulate  是一種強效的谷胱甘肽 S-轉移酶 (GST) 抑制劑,可逆轉多藥耐藥性并下調 P-gp[7]。

圖 6. Tokinolide B (左) 和 Coniferyl ferulate (右) 的化學結構式。

 

(5)調節自噬

Apigenin  誘導 miR-520b 表達并抑制 Atg7 依賴性自噬,增強對阿霉素的敏感性[8],也可誘導人甲狀腺乳頭狀癌細胞的自噬細胞死亡[9]。

圖 7. Apigenin 的化學結構式。

 

 

雖然天然產物可以用于對抗多藥耐藥性,但其在應用上仍然受到一些限制。比如天然產物作用機制復雜而多變,需要更多的時間去進行進一步的研究。而且大部分的天然產物的藥效學和藥動學數據不足,溶解性、穩定性以及生物利用度也是阻礙其進一步應用的因素;蛟S計算機輔助藥物設計、高通量篩選等方法可以幫助識別和開發更多的天然產物來對抗 MDR[3]。

 


 

Hydroxygenkwanin

具有抗氧化,抗神經膠質瘤能力和抗癌作用。
Chrysin
一種雌激素阻斷劑
Tetrandrine
抑制電壓門控鈣離子通道 (ICa) 和 Ca2+ 激活的鉀離子通道。
Tokinolide B
分離于 Ligusticum porter 的根莖。
Apigenin
競爭性 CYP2C9 抑制劑。
Coniferyl ferulate
強效的谷胱甘肽 S-轉移酶 (GST) 抑制劑,可逆轉多藥耐藥性并下調 P-糖蛋白。
Indole-3-carbinol
芳烴受體 (AhR) 的激動劑,為 NF-κB 和 WWP1 (含有 WW 結構域的 E3 連接酶 1) 的抑制劑。




[1] Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] Guo X, et al. Exosomal circular RNAs: A chief culprit in cancer chemotherapy resistance. Drug Resist Updat. 2023 Mar;67:100937. 
[3] Chen T, et al. Natural products for combating multidrug resistance in cancer. Pharmacol Res. 2024 Apr;202:107099.
[4] Zou JY, et al. Natural products reverse cancer multidrug resistance. Front Pharmacol. 2024 Mar 8;15:1348076. 
[5] Zheng J, et al. Curcumin up-regulates phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 through microRNA-mediated control of DNA methylation--a novel mechanism suppressing liver fibrosis. FEBS J. 2014 Jan;281(1):88-103.
[6] N B, et al. Tetrandrine and cancer - An overview on the molecular approach. Biomed Pharmacother. 2018 Jan;97:624-632.
[7] Chen C, et al. Coniferyl Ferulate, a Strong Inhibitor of Glutathione S-Transferase Isolated from Radix Angelicae sinensis, Reverses Multidrug Resistance and Downregulates P-Glycoprotein. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:639083.
[8] Zhang L, et al. Apigenin induces autophagic cell death in human papillary thyroid carcinoma BCPAP cells. Food Funct. 2015 Nov;6(11):3464-72.
[9] Yan X, et al. Apigenin in cancer therapy: anti-cancer effects and mechanisms of action. Cell Biosci. 2017 Oct 5;7:50.
發布者:上海皓元生物醫藥科技有限公司
聯系電話:021-58955995
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