2024年8月16日上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉明剛、徐天樂團(tuán)隊(duì)在Science advances雜志上發(fā)表文章揭示了慢性瘙癢誘發(fā)焦慮的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。

1、LS抑制性神經(jīng)元活性升高參與慢性癢模誘發(fā)焦慮行為

研究人員利用涂抹DCP（二苯基環(huán)丙烯酮）誘導(dǎo)接觸性皮炎慢性癢模型，發(fā)現(xiàn)在DCP敏化1周后再持續(xù)給藥2周在不引起運(yùn)動(dòng)障礙下可穩(wěn)定誘導(dǎo)成年小鼠表現(xiàn)明顯的焦慮樣行為，這種焦慮樣行為在停止涂抹DCP后1周內(nèi)消失。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)涂抹DCP可激活LS腦區(qū)神經(jīng)元，藥理學(xué)抑制吻側(cè)LS神經(jīng)元活性后可阻斷慢性癢模誘發(fā)焦慮行為。

原位雜交實(shí)驗(yàn)表明約99%LS腦區(qū)神經(jīng)元為抑制性神經(jīng)元。電生理實(shí)驗(yàn)檢測(cè)涂抹DCP后LS神經(jīng)元放電頻率增加，自發(fā)性興奮性突觸后電流增強(qiáng)。光纖鈣成像記錄到涂抹DCP的小鼠在十字高架迷宮實(shí)驗(yàn)中從閉合臂走向開放臂時(shí)LS抑制性神經(jīng)元活性增強(qiáng)。化學(xué)遺傳學(xué)慢性抑制LS抑制性神經(jīng)元后可阻斷慢性癢模誘發(fā)焦慮行為，這些結(jié)果表明LS抑制性神經(jīng)元活性升高參與慢性癢模誘發(fā)焦慮行為。

圖1、LS抑制性神經(jīng)元活性升高參與慢性癢模誘發(fā)焦慮行為

2、Re→LS 環(huán)路特異性調(diào)控慢性瘙癢引起的焦慮

逆行示蹤病毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LS抑制性神經(jīng)元接受來自于基底外側(cè)杏仁核、海馬下托、前額葉皮層(PFC)、乳頭上核、丘腦連結(jié)核（Re）等多個(gè)腦區(qū)。2周涂抹DCP可顯著激活大腦多個(gè)腦區(qū)，其中Re腦區(qū)較為顯著。光纖鈣成像記錄系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)DCP誘發(fā)的瘙癢中Re腦區(qū)興奮性神經(jīng)元活性增加，但從閉合臂走向開放臂時(shí)該神經(jīng)元群活性并未發(fā)生變化。慢性抑制Re腦區(qū)興奮性神經(jīng)元可減少DCP誘發(fā)的瘙癢行為，但不影響焦慮行為。

慢性抑制Re→LS 環(huán)路后可減少DCP引起的瘙癢和焦慮樣行為。急性和慢性束縛應(yīng)激并不引起投射到LS的Re腦區(qū)興奮性神經(jīng)元興奮性增加，抑制Re→LS 環(huán)路也并不會(huì)改善急性和慢性束縛應(yīng)激引起的焦慮樣行為。

圖2、Re→LS 環(huán)路特異性調(diào)控慢性瘙癢引起的焦慮

3、LS→LH環(huán)路特異性調(diào)控慢性瘙癢引起的焦慮

示蹤病毒實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LS腦區(qū)抑制性神經(jīng)元廣泛性投射到外側(cè)下丘腦（LH）、內(nèi)側(cè)視前區(qū)、終紋床核、內(nèi)側(cè)隔核、腹側(cè)被蓋區(qū)等多個(gè)腦區(qū)，其中LH腦區(qū)參與調(diào)控焦慮行為。電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)激活輸入到LH腦區(qū)的LS腦區(qū)抑制性神經(jīng)元纖維后可引起抑制性突觸后電流。慢性抑制LS→LH環(huán)路可改善DCP誘發(fā)的焦慮樣行為，但不改善其瘙癢行為。多個(gè)病毒示蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)Re支配的LS神經(jīng)元可投射到LH腦區(qū)，存在直接性的Re → LS → LH 功能環(huán)路。慢性抑制Re → LS → LH 環(huán)路可改善DCP誘發(fā)的焦慮樣行為，但不改善其瘙癢行為。

圖3、存在直接性的→ LS → LH 功能環(huán)路

總結(jié)

本文揭示了LS腦區(qū)抑制性神經(jīng)元在慢性瘙癢引起的焦慮行為中的作用，并揭示調(diào)控其多級(jí)神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。

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