2025年3月8日武漢大學人民醫院神經內科王志昊教授在Nature Communications雜志上發表文章揭示了母性行為通過小膠質細胞-神經元軸促進應激抵抗性。

在青春期經歷短期4天的社交挫敗應激，結果發現約一半小鼠小鼠表現出應激敏感性（存在嚴重的社交障礙），糖水消耗率也顯著降低。應激敏感性小鼠內側前額葉皮層(mPFC)腦區線粒體膜電位降低，ATP水平也減少。線粒體裂變抑制劑Mdivi1處理后可顯著改善應激敏感性小鼠mPFC線粒體形態和功能障礙，并改善社交障礙和快感缺失癥狀。

分子實驗證實應激敏感性小鼠mPFC腦區DRP1蛋白及其磷酸化水平均顯著升高，這種升高主要來源于神經元。通過病毒特異性敲低mPFC腦區Dnm1l 表達后可顯著改善社交障礙和快感缺失癥狀，過表達mPFC腦區Dnm1l 蛋白后可引起閾下應激模型小鼠（僅經歷1天應激）線粒體形態紊亂，社交障礙和快感缺失癥狀。

為進一步探究青春期應激小鼠DRP1蛋白表達的具體分子機制，通過數據庫篩選了與Dnm1l mRNA結合的轉錄因子Gabpa, Ctcf, Rest,  Cebpb，其中 轉錄因子Cebpb mRNA和蛋白水平在應激敏感性小鼠mPFC腦區均顯著表達上調。通過DNA序列分析發現Cebpb主要與Dnm1l基因啟動子4號位點（-1369至-1060片段）發生結合，發揮正向轉錄作用（促進Dnm1l基因表達）。敲除Cebpb后mPFC腦區神經元DRP1蛋白水平降低，并能改善應激敏感性小鼠mPFC腦區線粒體功能以及社交障礙和快感缺失癥狀。過表達神經元Cebpb可引起閾下應激模型小鼠線粒體形態紊亂，社交障礙和快感缺失癥狀，敲低Dnm1l mRNA可阻斷這種改善作用，表明Cebpb增強DRP1蛋白表達介導青春期應激的敏感性。

圖1：mPFC腦區DRP1蛋白調控應激敏感性

作為“二次打擊”假說的經典行為范式，母嬰分離可介導青春期應激的敏感性。已有研究表明胰島素生長因子-1受體（IGF-1R）/mTORC1信號可激活Cebpb。注射IGF可改善應激敏感性小鼠的社交障礙和快感缺失。分子實驗發現每次10分鐘，每天2次，連續3周的母嬰分離（10X2 MS)可增加mPFC腦區Cebpb蛋白表達，增加胰島素生長因子-1（IGF-1）水平，降低DRP1蛋白表達，而每次180分鐘，每天1次，連續3周的母嬰分離（180X1 MS)降低mPFC腦區Cebpb蛋白表達，增加DRP1蛋白表達。

有意思的是，10X2 MS可顯著增加產后母鼠對幼崽的照顧行為（舔舐、筑巢行為），而180X1 MS減少母鼠對幼崽的照顧行為。與非哺乳期母鼠接觸相比，哺乳期母鼠對180X1 MS的幼崽照顧行為顯著增多，這些幼崽mPFC腦區IGF-1水平升高，在青春期經歷應激后表現出抵抗性，拮抗IGF-1可阻斷這種作用。
 

圖2：母性行為促進應激抵抗性

原位雜交實驗發現經歷照顧行為的幼崽小膠質細胞上IGF-1 mRNA表達顯著增多，而神經元上IGF-1 mRNA表達并不出現類似變化。然而在化學抑制母鼠內側視前區神經元活性后可阻斷小膠質細胞上IGF-1 mRNA表達增多，表明母親照顧行為可促進幼崽mPFC腦區小膠質細胞合成IGF-1。通過藥理學手段清除小膠質細胞后可阻斷母鼠對幼崽的照顧行為發揮的抗抑郁作用。通過基因工具小鼠特異性敲低小膠質細胞IGF-1 表達也可阻斷照顧行為發揮的抗抑郁作用，過表達神經元Cebpb可顯著改善青春期應激小鼠的抑郁樣行為，表明小膠質細胞來源IGF-1抑制神經元Cebpb促進青春期小鼠應激抵抗性。

圖3：小膠質細胞來源IGF-1促進青春期小鼠應激抵抗性

本文發現應激可增加接受較少的照顧行為的青春期小鼠mPFC腦區神經元Cebpb表達增多，上調DRP1蛋白引起線粒體功能紊亂，引起應激敏感性；應激促進接受較多的照顧行為的青春期小鼠mPFC腦區小膠質細胞分泌IGF-1，抑制神經元Cebpb，下調DRP1蛋白，引起應激抵抗性。

創作聲明：本文是在原英文文獻基礎上進行解讀，存在觀點偏向性，僅作分享，請參考原文深入學習

文獻參考：Chen, H., Xu, R., Wang, J. et al. Maternal behavior promotes resilience to adolescent stress in mice through a microglia-neuron axis. Nat Commun 16, 2333 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57810-w

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