帕金森病（Parkinson’s disease，PD）作為一種常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。目前，丘腦底核深部腦刺激（Subthalamic nucleus deep brain stimulation，STN-DBS）已成為治療 PD 的重要手段，但其治療機(jī)制卻尚未完全明確。越來越多研究表明，細(xì)胞外間隙（extracellular space，ECS）作為神經(jīng)元直接生活的微環(huán)境，在 PD 的發(fā)生和發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用。ECS 的結(jié)構(gòu)和功能變化，如細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的降解、炎癥反應(yīng)以及間質(zhì)液（interstitial fluid，ISF）引流的受損，均與 PD 的病理進(jìn)程密切相關(guān)。然而，STN-DBS 對 ECS 的影響，尤其是在調(diào)節(jié) ECM 成分和促進(jìn) ISF 引流方面，仍存在諸多未知。

《Remote Regulation of Molecular Diffusion in Extracellular Space of Parkinson’s Disease Rat Model by Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation》這一研究聚焦于帕金森病大鼠模型，深入探索 STN-DBS 對細(xì)胞外間隙的調(diào)控機(jī)制，致力于為揭示 STN-DBS 治療帕金森病的潛在機(jī)制提供關(guān)鍵線索，同時也為優(yōu)化帕金森病的臨床治療方案、實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療筑牢理論根基。

研究人員選用雄性Sprague-Dawley 大鼠，并將其隨機(jī)分為假手術(shù)組（Sham）、帕金森病組（PD）、電極植入但不刺激組（NST）和電極植入并刺激組（ST）。研究人員通過立體定位手術(shù)，向大鼠右側(cè)黑質(zhì)（SN）注射 6 - 羥基多巴胺（6-OHDA）來構(gòu)建帕金森病模型，部分大鼠還需接受電極植入手術(shù)。在成功構(gòu)建帕金森病大鼠模型后，利用阿撲嗎啡誘導(dǎo)旋轉(zhuǎn)測試進(jìn)行驗(yàn)證，若大鼠旋轉(zhuǎn)速度大于 7 rpm，則視為模型成功建立（圖1 A）。隨后展開的行為學(xué)評估結(jié)果顯示，帕金森病組大鼠在開場測試中的平均運(yùn)動速度明顯低于假手術(shù)組，在轉(zhuǎn)棒測試中的平均掉落時間也顯著縮短；而電極植入未刺激組和電極植入刺激組的運(yùn)動速度和平均掉落時間相比帕金森病組均有所改善，這充分表明 STN-DBS 治療能夠有效緩解帕金森病大鼠的運(yùn)動功能障礙（圖1 B、F）。

緊接著，研究人員開展電生理檢測，記錄右側(cè)初級運(yùn)動皮層（M1）的腦電圖（EEG）和局部場電位（LFP），并計(jì)算平均功率譜密度和相位 - 幅度耦合（PAC）。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病組右側(cè) M1 區(qū)域腦電圖的 β- 帶活動顯著增強(qiáng)，功率和 PAC 值增大；電極植入未刺激組和電極植入刺激組相較于帕金森病組，β -  帶功率和 PAC 值有所降低，這意味著 STN-DBS 能夠改善帕金森病大鼠異常的腦電圖模式（圖 1 C、D、G、H）。
 

圖1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程，包括大鼠分組、手術(shù)操作、刺激時間安排等

接下來，研究人員運(yùn)用基于示蹤劑的 MRI 技術(shù)，向大鼠右側(cè)黑質(zhì)注射順磁性探針釓二乙烯三胺五乙酸（Gd-DTPA），再通過 MRI 掃描和特定軟件分析獲取細(xì)胞外間隙參數(shù)。結(jié)果顯示，STN-DBS 能夠?qū)ε两鹕�病大鼠�?xì)胞外間隙的擴(kuò)散和引流起到調(diào)節(jié)作用。
 

圖2通過 MRI 測量細(xì)胞外間隙（ECS）參數(shù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果

最后，研究人員采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）、蛋白質(zhì)免疫印跡（WB）、微透析技術(shù)以及免疫熒光和免疫組化染色等方法，檢測相關(guān)分子的表達(dá)情況。通過微透析收集大鼠右側(cè)黑質(zhì)的細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)，運(yùn)用液相色譜 - 質(zhì)譜法測定谷氨酸水平；提取黑質(zhì)組織進(jìn)行蛋白質(zhì)免疫印跡實(shí)驗(yàn)，檢測 EAAT2 的表達(dá)；使用 ELISA 試劑盒檢測 HA 含量；對腦切片進(jìn)行免疫熒光和免疫組化染色，檢測 AQP-4、GFAP 和 α - 突觸核蛋白的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，STN-DBS 能夠調(diào)節(jié)這些分子的表達(dá)，進(jìn)而改善細(xì)胞外間隙的微環(huán)境。
 

圖3微透析過程示意圖，以及不同組大鼠在細(xì)胞外神經(jīng)遞質(zhì)檢測方面的結(jié)果
 

圖4水通道蛋白 4（AQP - 4）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）的免疫熒光染色結(jié)果和 α- 突觸核蛋白的免疫組化結(jié)果

該研究通過構(gòu)建帕金森病大鼠模型，運(yùn)用行為學(xué)評估、電生理檢測、基于 MRI 的細(xì)胞外間隙參數(shù)測量以及多種生物化學(xué)分析方法， STN-DBS 不僅能緩解帕金森病大鼠的運(yùn)動功能障礙、改善異常腦電圖模式，發(fā)現(xiàn)還能增加 TH 免疫陽性細(xì)胞數(shù)量，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元；同時，STN-DBS 可以調(diào)節(jié)細(xì)胞外間隙參數(shù)，優(yōu)化細(xì)胞外微環(huán)境，調(diào)節(jié) HA、EAAT2、谷氨酸、AQP-4、GFAP 和 α - 突觸核蛋白等分子的表達(dá)，增強(qiáng)間質(zhì)液引流，清除有害物質(zhì)。此項(xiàng)研究成功揭示了 STN-DBS 治療帕金森病的機(jī)制，為臨床治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：Du D, Fu W, Su S,et al. Remote Regulation of Molecular Diffusion in Extracellular Space of Parkinson's Disease Rat Model by Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation. Cyborg Bionic Syst. 2025 Apr 3;6:0218.

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