1. 除菌過(guò)濾驗(yàn)證

1.1 除菌過(guò)濾驗(yàn)證概述
除菌過(guò)濾驗(yàn)證包含除菌過(guò)濾器本身的性能確認(rèn)和過(guò)濾工藝驗(yàn)證兩部分。除菌過(guò)濾器性能確認(rèn)和過(guò)濾工藝驗(yàn)證，兩者很難互相替代，應(yīng)獨(dú)立完成。
除菌過(guò)濾器本身的性能確認(rèn)一般由過(guò)濾器生產(chǎn)商完成，主要的確認(rèn)項(xiàng)目包括微生物截留測(cè)試、完整性測(cè)試、生物安全測(cè)試（毒性測(cè)試和內(nèi)毒素測(cè)試）、流速測(cè)試、水壓測(cè)試、多次滅菌測(cè)試、可提取物測(cè)試、顆粒物釋放測(cè)試和纖維脫落測(cè)試等。
過(guò)濾工藝驗(yàn)證是指針對(duì)具體的待過(guò)濾介質(zhì)，結(jié)合特定的工藝條件而實(shí)施的驗(yàn)證過(guò)程，一般包括細(xì)菌截留試驗(yàn)、化學(xué)兼容性試驗(yàn)、可提取物或浸出物試驗(yàn)、安全性評(píng)估和吸附評(píng)估等內(nèi)容。如果過(guò)濾后，以產(chǎn)品作為潤(rùn)濕介質(zhì)進(jìn)行完整性測(cè)試，還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的產(chǎn)品完整性測(cè)試驗(yàn)證。除菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證可以由過(guò)濾器的使用者或委托試驗(yàn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)（例如：過(guò)濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗(yàn)室）完成，但過(guò)濾器使用者應(yīng)最終保證實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已被覆蓋，并有相應(yīng)證明文件。
不同過(guò)濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件一般是不能相互替代的，同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)的除菌過(guò)濾驗(yàn)證文件往往也不能直接互換，除非有合理的聲明或文件支持。如果在生產(chǎn)過(guò)程中有兩個(gè)或以上不同生產(chǎn)商提供同一材質(zhì)或者不同材質(zhì)的過(guò)濾器，或同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)（不同的成膜工藝）的過(guò)濾器，驗(yàn)證應(yīng)該分別進(jìn)行。

1.2 細(xì)菌截留試驗(yàn)
細(xì)菌截留試驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過(guò)濾工藝中的最差條件，過(guò)濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)除菌過(guò)濾器的微生物截留能力。
缺陷型假單胞菌（直徑大約為0.3—0.4微米，長(zhǎng)度0.6—1.0微米，必須是單一的、分散的細(xì)胞），是除菌過(guò)濾驗(yàn)證中細(xì)菌截留試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物。在有些情況下，缺陷型假單胞菌不能代表最差條件，則需要考慮采用其他細(xì)菌。如果使用其他細(xì)菌，應(yīng)保證該細(xì)菌足夠細(xì)小，以挑戰(zhàn)除菌級(jí)過(guò)濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的最小微生物。
在除菌過(guò)濾驗(yàn)證中使用濾膜還是濾器，取決于驗(yàn)證的目的。如果微生物截留試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證過(guò)濾工藝中特定膜材的細(xì)菌截留效能，那么使用濾膜是能滿(mǎn)足需要的。微生物截留試驗(yàn)中所用的濾膜必須和實(shí)際生產(chǎn)中所用過(guò)濾器材質(zhì)完全相同，并應(yīng)包括多個(gè)批次（通常三個(gè)批次）。其中至少應(yīng)有一個(gè)批次為低起泡點(diǎn)（低規(guī)格）濾膜。為了在微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中實(shí)施最差條件，一般需要使用完整性測(cè)試的數(shù)值非常接近過(guò)濾器生產(chǎn)商提供的濾器完整性限值的濾膜（例如不高于標(biāo)準(zhǔn)完整性限值的110%）。如果在驗(yàn)證中沒(méi)有使用低起泡點(diǎn)濾膜，那么在實(shí)際生產(chǎn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液濾膜/芯起泡點(diǎn)值，必須高于驗(yàn)證試驗(yàn)中實(shí)際使用的濾膜的最小起泡點(diǎn)值。
微生物截留試驗(yàn)應(yīng)選擇0.45微米孔徑的濾膜作為每個(gè)試驗(yàn)的陽(yáng)性對(duì)照。挑戰(zhàn)微生物的尺寸需要能夠穿透過(guò)0.45微米的濾膜，以證明它培養(yǎng)到合適的大小和濃度。三個(gè)不同批號(hào)的0.22微米（或0.2微米）測(cè)試濾膜和0.45微米的對(duì)照濾膜都需在一個(gè)試驗(yàn)系統(tǒng)中平行在線進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
應(yīng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物直接接種在藥品中進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)。但是藥品和/或工藝條件本身可能會(huì)影響挑戰(zhàn)微生物的存活力，因此在進(jìn)行細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)之前，需要確認(rèn)挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況，以確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法，也即活度實(shí)驗(yàn)（生存性實(shí)驗(yàn)）。如果使用替代溶液進(jìn)行試驗(yàn)，需要提供合理的數(shù)據(jù)和解釋。對(duì)于同一族產(chǎn)品，即具有相同組分而不同濃度的產(chǎn)品，可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證。過(guò)濾溫度、過(guò)濾時(shí)間、過(guò)濾批量和壓差或流速會(huì)影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果。

1.3 可提取物和浸出物試驗(yàn)
浸出物存在于最終原料藥和藥品中，通常包含在可提取物內(nèi)，但由于分離和檢測(cè)方法的限制以及浸出物的量極小，很難被定量或定性。應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù)，將其用于藥品的安全性評(píng)估。可提取物反映了浸出物的最大可能，無(wú)論是否要做浸出物試驗(yàn)，可提取物的測(cè)試和評(píng)估都非常重要。
可提取物試驗(yàn)在選擇模型溶劑之前必須對(duì)產(chǎn)品（藥品）處方進(jìn)行全面的評(píng)估。用于測(cè)試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實(shí)際的藥品處方，同時(shí)與過(guò)濾器不應(yīng)有化學(xué)兼容性方面的問(wèn)題。通常應(yīng)具有與產(chǎn)品相同或相似的理化性質(zhì)，如pH值、極性或離子強(qiáng)度等。如果使用了模型溶劑或幾種溶液合并的方式，則必須提供溶液選擇的合理依據(jù)。
可提取物試驗(yàn)可以用靜態(tài)浸泡或循環(huán)流動(dòng)的方法，其影響因素包括滅菌方法、沖洗、過(guò)濾流體的化學(xué)性質(zhì)、工藝時(shí)間、工藝溫度、過(guò)濾量與過(guò)濾膜面積之比等。使用最長(zhǎng)過(guò)濾時(shí)間、最高過(guò)濾溫度、最多次蒸汽滅菌循環(huán)、增加伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都可能會(huì)增加可提取物水平。可提取物試驗(yàn)應(yīng)使用滅菌后的濾器來(lái)完成。用于試驗(yàn)的過(guò)濾器盡量不進(jìn)行預(yù)沖洗。
可提取物和浸出物的檢測(cè)方法包括定量和定性?xún)深?lèi)。如非揮發(fā)性殘留物（NVR）、紫外光譜、反相高效液相色譜法（RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、總有機(jī)碳分析（TOC）等。為了保證分析方法的可靠性，需對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)。選擇哪幾種分析方法，取決于實(shí)際的藥品和生產(chǎn)工藝以及過(guò)濾器生產(chǎn)商對(duì)過(guò)濾器的充分研究。
在完成可提取物或者浸出物試驗(yàn)后，應(yīng)針對(duì)過(guò)濾器可提取物或浸出物的種類(lèi)和含量，結(jié)合藥品最終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥途徑等對(duì)結(jié)果進(jìn)行安全性評(píng)估，以評(píng)估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 化學(xué)兼容性試驗(yàn)
化學(xué)兼容性試驗(yàn)用來(lái)評(píng)估在特定工藝條件下，待過(guò)濾介質(zhì)對(duì)過(guò)濾裝置的化學(xué)影響。
化學(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)過(guò)濾裝置，不只是濾膜。試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮待過(guò)濾介質(zhì)性質(zhì)、過(guò)濾溫度和接觸時(shí)間等。試驗(yàn)過(guò)程中的過(guò)濾時(shí)間應(yīng)達(dá)到或者超過(guò)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程的最長(zhǎng)工藝時(shí)間，過(guò)濾溫度應(yīng)達(dá)到或者超過(guò)生產(chǎn)過(guò)程的最高溫度。
化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測(cè)項(xiàng)目一般包括：過(guò)濾器接觸待過(guò)濾介質(zhì)前后的目視檢查；過(guò)濾過(guò)程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過(guò)濾前后起泡點(diǎn)等完整性測(cè)試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強(qiáng)度的變化；濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。應(yīng)基于對(duì)濾膜和濾器材料的充分了解，綜合選擇上述多種檢測(cè)方法。

1.5 吸附試驗(yàn)
待過(guò)濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾器上的過(guò)程，可能影響待過(guò)濾介質(zhì)的組成和濃度。過(guò)濾器中吸附性的材料包括濾膜、外殼和支撐性材料。流速、過(guò)濾時(shí)間、待過(guò)濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附效果。

1.6 基于產(chǎn)品完整性試驗(yàn)
應(yīng)明確過(guò)濾器使用后完整性測(cè)試的潤(rùn)濕介質(zhì)。如果采用的潤(rùn)濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性試驗(yàn)的第一部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監(jiān)測(cè)產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨勢(shì)，作為驗(yàn)證的一部分。

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