發表期刊：Advanced Science，IF=16.806

合作單位：上海交通大學附屬第六人民醫院

合作項目：膽汁酸與支鏈氨基酸靶向定量

研究介紹

2型糖尿病（T2D）患者體型一定是肥胖嗎？當然不一定！體重正常甚至消瘦人士也可能被T2D盯上。此前有研究報道T2D和肥胖患者的腸道菌群發生改變，并且這些改變對疾病的發生和發展發揮重要作用，然而消瘦型T2D患者的腸道菌群的變化及其在這類疾病中的作用尚未闡明。上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉平教授、李華婷研究員等團隊在《Advanced Science》上發表研究成果，通過比較分析有無T2D的瘦或肥胖人群的腸道菌群結構與代謝特征，并聯合小鼠模型驗證，結果顯示，消瘦型T2D患者AKK菌豐度減少，AKK菌的豐度與3β-鵝去氧膽酸（β-CDCA）水平呈負相關，并且該菌的減少與胰島素分泌和葡萄糖穩態損害有關。這些結果為糖尿病的預防和精準治療提供了重要的理論依據。

圖1丨A. muciniphila對葡萄糖代謝的作用機制

研究思路

研究結果

1. 糞便宏基因組測序分析

納入182名受試者，分為瘦型無糖尿病（NGT-NO）、腹部肥胖無糖尿病（NGT-O）、瘦型糖尿病（T2D-NO）和腹部肥胖糖尿病（T2D-O）四組。首先分析所有受試者臨床數據，然后進行糞便宏基因組測序。結果顯示，T2D-NO組α多樣性高于T2D-O組，相較于其他三組，T2D-NO組菌群豐度分布是獨特的。進一步分析兩兩組差異物種，發現T2D-NO 和 NGT-NO 組的特征在于某些特定物種，而不是整個群落的巨大變化。隨后對四組人群微生物功能進行分析，結果顯示T2D-NO組的菌群可能具有較低的碳水化合物利用能力和較高的支鏈氨基酸（BCAAs）產生能力。此外，與NGT-NO 組相比，參與碳水化合物代謝（包括“半乳糖降解”）模塊在 T2D-NO組中高度富集。此外，研究人員發現一個標志菌種Akkermansia muciniphila，據報道，A. muciniphila是一種可以緩解肥胖的益生菌，本研究中T2D-NO組該菌豐度顯著低于NGT-NO 組，而肥胖兩組中沒有顯著差異，并且，A. muciniphila與胰島素分泌呈正相關。

圖2丨A. muciniphila與胰島素分泌呈正相關

2. 血漿靶向代謝組學檢測與相關性分析

腸道菌群的擾動可能會影響膽汁酸（BA）池的大小和組成，而血漿BAs的改變與代謝紊亂有關。每組篩選20名受試者進行膽汁酸譜檢測，發現T2D-NO和NGT-NO組間有5個BAs差異顯著，即甘氨酸熊去氧膽酸（GUDCA）、3β-鵝去氧膽酸（βCDCA）、β-熊膽酸（βUCA）、3β-膽酸（βCA）和熊膽酸（UCA）。對T2D-NO和NGT-NO組間的臨床指標、BAs和腸道菌群進行相關性分析，結果顯示，βCDCA與A. muciniphila和胰島素分泌呈負相關，參與膽汁酸合成相關酶（baiB）與A. muciniphila呈正相關，與βCDCA呈負相關。總之，T2D-NO組A. muciniphila和baiB豐度降低，胰島素分泌減少，βCDCA升高，提示A. muciniphila和胰島素分泌可能由βCDCA介導的。

圖3丨A. muciniphila與膽汁酸和FGF19的關系

3. A. muciniphila調控胰島素分泌

利用高蔗糖（HS）飲食構建T2D-NO小鼠模型，分別添加水（HS-water）、A. muciniphila（HS-AKK）和高溫殺死的A. muciniphila（HS-hk AKK），對照組（CON）正常飲食和高壓滅菌水，喂養15周后比較四組小鼠體重、葡萄糖耐受和胰島素分泌等，并進一步開展體內和體外試驗。結果表明胰島素分泌明顯受損而非胰島素抵抗的小鼠模型中A. muciniphila數量減少，通過補充活的A. muciniphila能夠恢復胰島素分泌并改善葡萄糖耐受。

圖4丨A. muciniphila對宿主代謝的作用

隨后，對小鼠血清進行膽汁酸譜檢測，發現活的 A. muciniphila 干預顯著降低βCDCA 水平，而使用滅活的A. muciniphila不能導致βCDCA 顯著降低，表明A. muciniphila可能通過降低腸道中βCDCA來刺激胰島素分泌。

FGF19已被證明通過胰島素獨立途徑刺激糖原合成并抑制糖異生。臨床分析顯示，與NGT-NO組相比，T2D-NO組血清FGF19水平顯著降低。FGF19水平與A. muciniphila豐度呈正相關，與βCDCA水平呈負相關。為進一步探討βCDCA能否抑制FGF15/19表達，研究人員在CDCA存在的情況下，用不同濃度的βCDCA培養人結腸上皮細胞LS174T，結果發現，CDCA聯合βCDCA處理LS174T細胞可導致FGF19 mRNA表達水平呈劑量依賴性下降，提示βCDCA對腸道FGF15/19表達有抑制作用。因此，A. muciniphila可能通過限制βCDCA的可用性，增強FGF15/19的表達，進而刺激糖原合成，抑制糖異生。

圖5丨A. muciniphila對FGF15/19表達的作用

參考文獻

Decreased Abundance of Akkermansia muciniphila Leads to the Impairment of Insulin Secretion and Glucose Homeostasis in Lean Type 2 Diabetes. Advanced Science. 2021.

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通過代謝組學和宏基因組測序的結合，本研究闡明了AKK菌豐度減少誘導瘦型T2D的機制。該菌通過降低βCDCA，一方面促進胰島素分泌，另一方面增強FGF15/19表達，促進糖原合成，抑制糖異生，從而為糖尿病的預防和精準治療提供重要的理論依據。其中膽汁酸譜和支鏈氨基酸均由麥特繪譜提供檢測。麥特繪譜擁有成熟的代謝組學檢測平臺，菌群16S測序和宏基因組等技術，以及聯合分析等全套解決方案。獨家的檢測技術、全面的數據報告以及專業的售后探討，助力您的科研探索之路不斷創新和突破。歡迎聯系麥特繪譜咨詢熱線400-867-2686獲取詳細資料！