泌尿系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵治療靶點之V2R的介紹及相關(guān)實驗
精氨酸血管升壓素2受體（Arginine vasopressin receptor 2，V2R）屬于A類G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），主要在腎集合管的主要細胞中表達，參與調(diào)節(jié)腎臟對水的重吸收。近年來，隨著研究深入，V2R在多系統(tǒng)中的重要作用逐漸被揭示。V2R不僅在調(diào)節(jié)腎臟的水鹽平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，還廣泛參與循環(huán)、內(nèi)分泌、 免疫和神經(jīng)系統(tǒng)等多個生理過程的調(diào)控。因此，V2R被視為治療泌尿系統(tǒng)疾病、心血管疾病等多種疾病的潛在靶點。
V2R信號通路
人類V2R是一種經(jīng)典的GPCR，由X染色體上的AVPR2基因編碼，含371個氨基酸殘基。V2R的配體為精氨酸血管升壓素(arginine vasopressin, AVP)，也稱抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)。
AVP-V2R信號可以在機體血漿滲透壓升高、細胞外液容量降低等情況下迅速響應，通過調(diào)節(jié)腎臟對水的重吸收及尿液濃縮過程，在維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定過程中發(fā)揮核心作用。
在正常情況下，AVP與V2R結(jié)合，促進水通道蛋白2 (aquaporin 2, AQP2)向膜轉(zhuǎn)位，增加集合管對小管液水分的重吸收，從而降低血漿滲透壓并反饋性抑制AVP的合成與釋放。
V2R通過經(jīng)典信號通路Gs-cAMP-PKA調(diào)節(jié)AQP2的轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)錄，還通過β-arrestin與ERK2形成穩(wěn)定復合物，增強ERK2的自身磷酸化和對下游底物的磷酸化，Gs與β-arrestin各自介導的信號通路之間還存在相互抑制，這些信號通路對維持機體的水平衡具有重要意義。下圖A為V2R信號通路示意圖。
V2R信號通路
人類V2R是一種經(jīng)典的GPCR，由X染色體上的AVPR2基因編碼，含371個氨基酸殘基。V2R的配體為精氨酸血管升壓素(arginine vasopressin, AVP)，也稱抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)。
AVP-V2R信號可以在機體血漿滲透壓升高、細胞外液容量降低等情況下迅速響應，通過調(diào)節(jié)腎臟對水的重吸收及尿液濃縮過程，在維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定過程中發(fā)揮核心作用。
在正常情況下，AVP與V2R結(jié)合，促進水通道蛋白2 (aquaporin 2, AQP2)向膜轉(zhuǎn)位，增加集合管對小管液水分的重吸收，從而降低血漿滲透壓并反饋性抑制AVP的合成與釋放。
V2R通過經(jīng)典信號通路Gs-cAMP-PKA調(diào)節(jié)AQP2的轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)錄，還通過β-arrestin與ERK2形成穩(wěn)定復合物，增強ERK2的自身磷酸化和對下游底物的磷酸化，Gs與β-arrestin各自介導的信號通路之間還存在相互抑制，這些信號通路對維持機體的水平衡具有重要意義。下圖A為V2R信號通路示意圖。
A：AVP激活V2R后，Gs-cAMP-PKA和β-arrestin-Raf-MEK-ERK信號通路參與調(diào)節(jié)腎臟的水鹽代謝。
B：AVPR2基因突變導致V2R功能喪失，導致水通道蛋白2（AQP2）對水的重吸收受損、AVP抵抗。
C：AVPR2基因突變也可能導致V2R功能異常上調(diào)，從而增強AQP2對水重吸收并引起腎性抗利尿不適當綜合征（NSIAD）。
V2R的生理功能
V2R在腎臟的主要功能是調(diào)節(jié)水和離子的轉(zhuǎn)運，影響血漿滲透壓和細胞外液容量。研究表明，V2R激動劑對抗利尿的效果存在性別差異。在治療成人夜尿癥時，女性在減少夜尿次數(shù)和改善睡眠方面效果更為顯著，可能是因為女性腎臟中V2R表達較多，使其對AVP更敏感。
在心血管中，AVP通常通過激活血管平滑肌中的V1aR引起血管收縮和升高血壓。但研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞中的V2R激活可促進一氧化氮釋放，舒張血管，部分拮抗V1aR的作用。此外，V2R還可增加血液中血友病因子、凝血因子VIII和組織纖溶酶原激活物的水平，具有促凝作用。
盡管V2R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布低于V1aR和V1bR，但研究發(fā)現(xiàn)V2R激動劑能調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和突觸傳遞，對情緒穩(wěn)定、認知功能和行為表現(xiàn)至關(guān)重要。
V2R在腦發(fā)育過程中動態(tài)變化，早期主要分布于大腦皮層、海馬、脈絡叢和小腦顆粒層；后期在大腦皮層和海馬中的表達減少或消失，但在脈絡叢和小腦顆粒層仍強烈表達，意味著V2R可能在神經(jīng)發(fā)育、血腦屏障維持和小腦功能中發(fā)揮重要作用。
V2R在其他器官中的作用逐漸被揭示。已知V2R在肺血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中發(fā)揮作用，參與肺血管收縮和重構(gòu)；在胰腺中，V2R的表達與胰島素釋放和能量代謝相關(guān)；在胃腸道中，V2R可能影響蠕動和水電解質(zhì)吸收與排泄。此外，V2R在成骨細胞和破骨細胞中表達，激活V2R促進破骨細胞生成，拮抗V2R可增加成骨細胞生成，促進骨骼生長。
V2R相關(guān)藥物
V2R參與多系統(tǒng)疾病的調(diào)控及相關(guān)靶向治療：
V2R在人體多個系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用，其異常激活或功能障礙與泌尿、循環(huán)、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。下圖為V2R分布與相關(guān)疾病。
B：AVPR2基因突變導致V2R功能喪失，導致水通道蛋白2（AQP2）對水的重吸收受損、AVP抵抗。
C：AVPR2基因突變也可能導致V2R功能異常上調(diào)，從而增強AQP2對水重吸收并引起腎性抗利尿不適當綜合征（NSIAD）。
V2R的生理功能
V2R在腎臟的主要功能是調(diào)節(jié)水和離子的轉(zhuǎn)運，影響血漿滲透壓和細胞外液容量。研究表明，V2R激動劑對抗利尿的效果存在性別差異。在治療成人夜尿癥時，女性在減少夜尿次數(shù)和改善睡眠方面效果更為顯著，可能是因為女性腎臟中V2R表達較多，使其對AVP更敏感。
在心血管中，AVP通常通過激活血管平滑肌中的V1aR引起血管收縮和升高血壓。但研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細胞中的V2R激活可促進一氧化氮釋放，舒張血管，部分拮抗V1aR的作用。此外，V2R還可增加血液中血友病因子、凝血因子VIII和組織纖溶酶原激活物的水平，具有促凝作用。
盡管V2R在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布低于V1aR和V1bR，但研究發(fā)現(xiàn)V2R激動劑能調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和突觸傳遞，對情緒穩(wěn)定、認知功能和行為表現(xiàn)至關(guān)重要。
V2R在腦發(fā)育過程中動態(tài)變化，早期主要分布于大腦皮層、海馬、脈絡叢和小腦顆粒層；后期在大腦皮層和海馬中的表達減少或消失，但在脈絡叢和小腦顆粒層仍強烈表達，意味著V2R可能在神經(jīng)發(fā)育、血腦屏障維持和小腦功能中發(fā)揮重要作用。
V2R在其他器官中的作用逐漸被揭示。已知V2R在肺血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞中發(fā)揮作用，參與肺血管收縮和重構(gòu)；在胰腺中，V2R的表達與胰島素釋放和能量代謝相關(guān)；在胃腸道中，V2R可能影響蠕動和水電解質(zhì)吸收與排泄。此外，V2R在成骨細胞和破骨細胞中表達，激活V2R促進破骨細胞生成，拮抗V2R可增加成骨細胞生成，促進骨骼生長。
V2R相關(guān)藥物
V2R參與多系統(tǒng)疾病的調(diào)控及相關(guān)靶向治療：
V2R在人體多個系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用，其異常激活或功能障礙與泌尿、循環(huán)、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。下圖為V2R分布與相關(guān)疾病。
V2R激動劑因其抗利尿作用常用于治療尿崩癥和夜尿癥等泌尿系統(tǒng)疾病。V2R選擇性拮抗劑則可抑制ADPKD進展，并改善高血壓和心力衰竭等心血管疾病。
下圖為常用的V2R激動劑和拮抗劑。
格寧生物相關(guān)實驗
V2R：β-Arrestin / Gs cAMP 檢測
參考文獻
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- Makita N, Sato T, Yajima-Shoji Y, Sato J, Manaka K, Eda-Hashimoto M, Ootaki M, Matsumoto N, Nangaku M, Iiri T. Analysis of the V2 Vasopressin Receptor (V2R) Mutations Causing Partial Nephrogenic Diabetes Insipidus Highlights a Sustainable Signaling by a Non-peptide V2R Agonist. J Biol Chem. 2016 Oct 21;291(43):22460-22471. doi: 10.1074/jbc.M116.733220. Epub 2016 Sep 6. PMID: 27601473; PMCID: PMC5077185.
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