發(fā)表期刊：Critical Care，IF=19.334

合作單位：上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院

合作項(xiàng)目：Q300全定量代謝組

研究介紹

有效清除致病菌是改善膿毒癥預(yù)后的關(guān)鍵。多形核中性粒細(xì)胞(PMNs)是先天細(xì)胞免疫中重要組成部分，在清除致病菌中起著重要作用。本研究中旨在探討PMN的免疫代謝特征，以及在膿毒癥過(guò)程中中性粒細(xì)胞糖酵解調(diào)控機(jī)制。研究人員對(duì)從人體分離到的PMNs進(jìn)行代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，結(jié)果表明，糖酵解的抑制導(dǎo)致膿毒癥期間中性粒細(xì)胞免疫抑制，并可能由PI3K/Akt-HIF-1α通路介導(dǎo)的LDHA（乳酸脫氫酶A）下調(diào)所控制。該研究可為膿毒癥患者的管理和治療提供科學(xué)理論基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)膿毒癥免疫功能改善的治療靶點(diǎn)。

圖1. 膿毒癥中中性粒細(xì)胞糖酵解調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)的作用機(jī)制

研究結(jié)果

1. 從健康志愿者和膿毒癥患者靜脈血中分離PMNs進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組和代謝組研究。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)果顯示，膿毒癥的糖酵解和mTOR/HIF1α信號(hào)通路發(fā)生顯著變化；除上述兩組，再?gòu)募毙躁@尾炎患者（無(wú)膿毒癥）分離PMNs進(jìn)行分析，最顯著富集通路包括Warburg效應(yīng)、線粒體電子傳遞鏈、氨循環(huán)、甘油脂代謝和從頭三酰基甘油生物合成，其中三組中乳酸水平差異顯著。

2. 利用脂多糖LPS（兩種濃度）刺激中性粒細(xì)胞，建立LPS激活和LPS耐受細(xì)胞模型，結(jié)果顯示，PMNs在激活時(shí)轉(zhuǎn)向有氧糖酵解，但在LPS耐受的中性粒細(xì)胞中，糖酵解受到抑制，表明中性粒細(xì)胞糖酵解的抑制伴隨著體外LPS耐受模型的免疫功能紊亂。

3. LPS 耐受中性粒細(xì)胞的乳酸水平和LDHA 活性在體外顯著降低，這與代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)果一致。此外，篩選出HK2、HK3、LDHA和PKM，并進(jìn)行Western blot驗(yàn)證，證明它們參與中性粒細(xì)胞糖酵解調(diào)控；使用糖酵解抑制劑2-DG（2-脫氧葡萄糖）確定了膿毒癥期間糖酵解可調(diào)節(jié)PMNs趨化性和吞噬功能，其中LDHA在調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的吞噬功能方面起著重要作用。

4. PMN轉(zhuǎn)錄組學(xué)確定HIF-1α是膿毒癥期間中性粒細(xì)胞顯著改變的信號(hào)通路，進(jìn)一步研究PI3K/Akt途徑和HIF-1α在膿毒癥期間對(duì)PMN糖酵解的影響，結(jié)果表明，LPS刺激通過(guò)PI3K/Akt/HIF-1α途徑降低PMN糖酵解水平。

圖2. 糖酵解調(diào)節(jié)膿毒癥期間PMNs的趨化性和吞噬功能

參考文獻(xiàn)

Immune effects of PI3K/Akt/HIF-1α-regulated glycolysis in polymorphonuclear neutrophils during sepsis. Critical Care. 2022.

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