文章題目：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在侵入的腦組織中增強(qiáng)了Notch信號通路和突觸基因表達(dá)
期刊名稱：Nature Communications
影響因子：14.7

文章背景

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最致命的腦部惡性腫瘤之一，患者的中位生存期約為15個月。常規(guī)治療包括最大限度的手術(shù)切除、化療和放療。然而，惡性細(xì)胞通過擴(kuò)散到周圍健康腦組織以逃避手術(shù)切除，導(dǎo)致90%患者在術(shù)后一年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。目前對于腫瘤擴(kuò)散到腦組織中的惡性細(xì)胞了解較少。本研究通過CosMx Spatial Molecular Imaging（SMI）和GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP)兩種空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)分析惡性細(xì)胞在腫瘤核心和被侵入的腦組織中的基因表達(dá)差異，旨在加深對這些逃逸細(xì)胞的了解，進(jìn)而為靶向治療提供新思路。

技術(shù)方案

CosMx Spatial Molecular Imaging（SMI）技術(shù)，使用來自5個原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者的6個腫瘤FFPE樣本，使用了960個基因的panel。

GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP)技術(shù)，使用了7個原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本和1個IDH突變的4級原發(fā)性星形細(xì)胞瘤FFPE樣本，使用了GeoMX Human Whole Transcriptome RNA panel。形態(tài)學(xué)標(biāo)記為p53、IBA1、GFAP、Syto13。

文章結(jié)論

1. 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤核心和浸潤腦組織的單細(xì)胞空間譜顯示不同的細(xì)胞組成

研究通過CosMx SMI空間分子成像技術(shù)，通過分析5個GBM樣本中的細(xì)胞比例，結(jié)合患者特異性聚類模式和已知基因標(biāo)記，區(qū)分出惡性細(xì)胞和正常細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)與單細(xì)胞RNA測序在血管細(xì)胞和神經(jīng)元的比例上的細(xì)胞組成存在差異，但空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)更接近GBM腫瘤的真實細(xì)胞比例。不同患者之間的細(xì)胞比例和基因表達(dá)存在一定的差異。惡性細(xì)胞具有獨特的轉(zhuǎn)錄模式，可以表現(xiàn)出類似神經(jīng)發(fā)育或分化的腦細(xì)胞狀態(tài)。

單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)表征膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)特征

2. 間質(zhì)惡性腫瘤狀態(tài)與壞死區(qū)域和微血管增生有關(guān)，并表達(dá)與血管生長和穩(wěn)態(tài)有關(guān)的基因

通過鄰域分析，研究發(fā)現(xiàn)不同的細(xì)胞群體富集在特定區(qū)域。壞死區(qū)和微血管增生區(qū)富含惡性間充質(zhì)樣（MES-like）狀態(tài)的細(xì)胞，以及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和血管細(xì)胞。被侵入的腦組織區(qū)域則富含神經(jīng)祖細(xì)胞（NPC-like）、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC-like）和星形膠質(zhì)細(xì)胞（AC-like）狀態(tài)的細(xì)胞。在壞死區(qū)域，間充質(zhì)樣惡性細(xì)胞中與間充質(zhì)狀態(tài)相關(guān)的基因顯著上調(diào)。在微血管增生區(qū)域，與血管生長和穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因高表達(dá)。這些發(fā)現(xiàn)支持間充質(zhì)樣細(xì)胞在維持膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織結(jié)構(gòu)和血管穩(wěn)態(tài)中的作用。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤組織學(xué)特征的細(xì)胞鄰域分析

3. 空間軌跡識別腫瘤核心和鄰近浸潤腦組織中與惡性狀態(tài)相關(guān)的差異表達(dá)基因

通過空間軌跡分析發(fā)現(xiàn)在腫瘤核心區(qū)域，惡性細(xì)胞主要呈現(xiàn)間充質(zhì)樣（MES-like）狀態(tài)，具有較強(qiáng)的侵襲性和耐藥性。而在侵入正常腦組織后，這些細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镹PC-like、OPC-like和AC-like狀態(tài)。在侵入性腦組織中與Notch信號通路和突觸相關(guān)的基因表達(dá)顯著上調(diào)。此外，核心區(qū)域的TAMs更傾向于表達(dá)免疫反應(yīng)相關(guān)基因，而侵入?yún)^(qū)域的TAMs則表達(dá)更多與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的基因。這些結(jié)果表明，隨著膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，細(xì)胞狀態(tài)和基因表達(dá)發(fā)生了復(fù)雜的變化。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤邊界的空間軌跡分析

4. 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤侵襲性進(jìn)展中的細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變與微環(huán)境相互作用對患者預(yù)后的影響

隨后研究進(jìn)一步利用GeoMx DSP技術(shù)分析了腫瘤核心、侵入性腦組織和腫瘤邊緣的基因表達(dá)。發(fā)現(xiàn)在腫瘤核心區(qū)域，惡性細(xì)胞的基因表達(dá)主要集中于間充質(zhì)樣狀態(tài)。在侵入性腦組織中，這些細(xì)胞逐漸過渡到神經(jīng)前體樣和少突膠質(zhì)細(xì)胞樣狀態(tài)。間充質(zhì)型腫瘤在侵入性腦組織中表現(xiàn)出與星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞相關(guān)的基因上調(diào)，而神經(jīng)前體型腫瘤則傾向于保持其原有的神經(jīng)發(fā)育特征。侵入性腦組織中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤上調(diào)了與Notch信號通路、神經(jīng)突觸和細(xì)胞分化相關(guān)的基因模塊。研究還發(fā)現(xiàn)，正常腦組織中的基因模塊的高表達(dá)與患者較差的生存率相關(guān)。通過更加細(xì)致的GeoMx DSP分析，進(jìn)一步支持了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在侵入過程中發(fā)生的細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)變和基因表達(dá)變化以及對患者預(yù)后的影響。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤的GeoMx DSP分析

文章總結(jié)

這篇文章通過CosMx SMI、GeoMx DSP空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，深入分析了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）在腫瘤核心和侵入性腦組織中的基因表達(dá)變化。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤核心的惡性細(xì)胞呈現(xiàn)出間充質(zhì)樣狀態(tài)，而在侵入健康腦組織時，細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)祖細(xì)胞樣和少突膠質(zhì)樣狀態(tài)。Notch信號通路、神經(jīng)發(fā)育和突觸相關(guān)基因在侵入性區(qū)域中顯著上調(diào)，表明這些基因在腫瘤擴(kuò)散中可能起到重要作用。此外，研究還揭示了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性不僅依賴于惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，還與健康腦組織的反應(yīng)密切相關(guān)，揭示了腫瘤微環(huán)境對腫瘤發(fā)展和患者預(yù)后的關(guān)鍵作用�？傮w而言，該研究強(qiáng)調(diào)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的動態(tài)異質(zhì)性和腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境的復(fù)雜相互作用。理解這些相互作用有助于開發(fā)新的治療策略，尤其是針對侵入性腫瘤細(xì)胞和其周圍的微環(huán)境，可能為改善患者預(yù)后提供新的思路。